요로생식기감염 항생제 처방지침

항생제 사용 원칙

항생제의 사용 원칙 정리

1. 항생제 사용전에 균 배양이 이루어져야 한다.
2. 광범위 항생제 (piperacillin-tazobacm, 3세대 cephalosporin, quinolone, carbapenem) 을 첫 경험적 항생제로 선택할 수 있다.
3. 균배양 및 감수성 결과가 나오면 감수성이 있으면서 설사 등 부작용이 적은, 더 좁은 spectrum의 항생제로 교체를 고려해야 한다 (amoxicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole).

항생제 치료의 적응증

1. 예방적 항생제
성공적인 예방적 항생제 사용은 세 가지 원칙에 달려 있다.
- 해당 환자는 감염 위험이 높아진 상태여야 한다.
- 감염될 가능성이 높은 유기체와 그 취약성에 대해 알고 있어야 한다.
- 예방적 항생제는 위험이 실제할 때만 처방되어야 한다.

2. 현재 감염의 치료

참조문헌
1. principles of antibiotic therapy (doi:10.1093/bjaceaccp/mkp035)

단순 방광염

1) 배경 및 국내 역학

급성 단순 요로감염은 여성의 10%에서 1년에 1번이상 발생하며, 약 60%의 여성이 평생에 걸쳐 최소 한번은 겪게 되는 다빈도 질환이다. 재발율은 약 5%로, 특히 1년 이내 재발되는 경우가 약 44%에 이른다. 이러한 이유로 급성 단순 요로감염은 항생제 처방 다빈도 질환 중 하나이다. 실제로 미국과 유럽 국가에서는 외래에서 사용하는 항생제의 약 15%가 요로감염으로 인해 처방되고 있다. 요로감염은 감염 부위에 따라 상부요로감염(신우신염)과 하부요로감염(방광염)으로 분류하며, 비뇨기계의 구조적 이상이나 신경학적 이상이 없는 상태에서 발생한 요로감염을 단순 요로감염으로, 그렇지 않은 경우를 복잡성 요로감염으로 분류한다. 여기에서는 단순 방광염, 특히 여성에서의 단순 방광염을 대상으로 다루고자 한다. 단순 방광염의 주요 원인균은 요로병원성 대장균(이하, 대장균)으로 전체 원인균의 70-83%를 차지한다. 따라서 단순 방광염의 경험적 치료는 대장균을 대상으로 하고, 대장균의 내성 양상에 따라 적합한 경험적 항생제를 선정할 수 있어야 한다. Ciprofloxacin과 trimethoprim/sulfamethoxazole(TMP/SMX)의 내성률 추이를 살펴보면, 단순 방광염에 대해 경험적 항생제로 사용이 증가한 ciprofloxacin은 내성이 증가하는 반면, 사용량이 감소한 TMP/SMX은 내성률이 감소하는 양상이다.

Q. 단순 방광염 환자의 경험적 치료시 항생제 종류와 사용기간에 따라 경과에 차이가 있는가? (근거수준/권고수준)

8-1 Nitrofurantoin monohydrate/macrocrystals 100 mg 하루 2회씩 5일 이상 투여할 것을 권고한다. (높음/강함)
8-2 Fosfomycin trometamol 3 g 단회 사용을 권고한다. (높음/강함)
8-3 경구용 fluoroquinolone 계열 항생제를 3일 이상 투여할 것을 권고한다. (낮음/강함)
8-4 Beta-lactam 계열로는 2, 3세대 경구 세팔로스포린을 5일 이상 투여 하도록 권고한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 경험적 항생제를 선택할 때는 환자 개개인의 상황을 고려하고, 지역사회 내성률, 비용, 치료 실패 가능성 등을 반영하여 선택해야 한다. 이 지침에서 권장하는 항생제는 지역사회에서 발생한 단순 급성 방광염으로 진단된, 내성균 획득의 위험이 낮은 여성을 대상으로 한다. 치료에 반응이 없는 경우에는 내성의 가능성에 대해 재평가하여 적절한 항생제를 사용한다. 외국 지침을 적용했을 때 국내 단순 방광염에 사용이 가능한 항생제로는 fosfomycin 및 nitrofurantoin 이 적절하다. 현재까지 국내에서 사용되고 있는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)과 경구 베타락탐(beta-lactam), 특히 세팔로스포린 계열 항생제는 항생제 감수성 검사 이후 사용되는 것이 권장된다

Q. 단순 방광염 환자에서 소변배양 검사는 필요한가? (근거수준/권고수준)

9-1 신우신염이 의심되는 경우, 비전형적인 증상이 있는 경우, 임신부인 경우, 남성의 요로감염이 의심되는 경우, 치료 종료 후 2-4주 이내에 증상이 호전되지 않거나 재발한 경우에는 소변배양 검사가 필요하다.(낮음/강함)
9-2 국내의 경우, 요로감염 원인균의 항생제 내성률 증가로 인해 소변배양 검사를 시행하는 것이 적절하다.(매우 낮음/강함)

<근거 요약> 소변배양이 반드시 필요한 상황은 다음과 같다. 신우신염이 의심되는 경우, 비전형적인 증상이  있는 경우, 임신부인 경우, 남성의 요로감염이 의심되는 경우, 그리고 치료 종료 후 2-4주 이내에 증상이 호전되지 않거나 재발한 경우 등에서 내성균에 의한 감염 가능성 또는 항생제 감수성 결과를 확인하기 위해 소변배양이 권장된다. 또한 기존 가이드라인은 단순 방광염에서 원인균의 지역사회 내성률이 20% 미만인 항생제를  경험적 항생제로 선정하여 사용하도록 권장하고 있다[1]. 항생제 내성률이 증가하고 있는 국내  현실에서 소변배양검사를 하지 않고 경험적으로만 치료했을 경우 치료실패의 가능성이 높으며,  배양결과에 따른 내성률 추이 자료가 있어야 경험적인 항생제 선택이 가능할 것이다. 따라서 단순  방광염이라 하더라도 소변배양 검사를 하는 것이 국내 현실에서는 필요하다.

추가 참조문헌

1. Warren, J.W., et al., Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis, 1999. 29(4): p. 745-58.

급성 신우신염

1) 배경 및 국내 역학

요로감염증은 가장 흔한 세균감염 질환 중 하나로 여성의 40~50%는 일생 동안 적어도 1번 이상 요로감염증을 경험하는 것으로 보고되어 있다. 단순 또는 비복잡성 요로감염은 급성 방광염 또는 신우신염의 소견이 구조적 및 기능적 이상이 없는 요로계를 가진 건강한 폐경 전 여성에서 발생한 것으로 정의한다.
급성 신우신염 또는 상부요로감염은 신장에 발생한 감염으로 배뇨시 통증, 발열, 오한, 옆구리통증, 구역, 구토 등의 증상으로 나타난다. 발생률은 국내에서는 인구 만명당 35.7명으로 보고되었다. 전세계적인 유병률과 발생률은 알려져 있지 않으나, 주로 여름에 그 발생률이 가장 높은 것으로 알려져 있으며, 여자가 남자에 비해 급성 신우신염으로 입원을 다섯 배 더 많이 하는 것으로 보고 되었다. 급성 신우신염은 대부분 방광내의 세균이 요관을 통해 신장을 침범하여 발생하며, 혈액내로 전파되기도 한다. 가장 빈번히 분리되는 원인균은 대장균 (56%~85%) 이고, 다른 원인균으로는 Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis 등이 있다. 국내에서 가장 흔한 원인균은 대장균이고, 그 외에 K. pneumonia, P. mirabilis, Enterococcus spp., Staphylococcus saprophyticus 등이 분리된다.
국내에서 급성 신우신염 환자에서 분리된 대장균의 ciprofloxacin과 TMP-SMX의 감수성은 점차 감소하여 최근 보고에 따르면 각각 78.7%와 72.2%로 미국의 82.9%와 75.8%보다 낮은 것으로 보고되었다.

성인의 단순 급성 신우신염에 대한 효과적인 항생제 치료 요법은? (근거수준/권고수준)

10-1 모든 급성 신우신염 환자는 경험적으로 항생제를 투여하기 전에 소변배양 검사를 실시한다. (매우 낮음/강함)
10-2 입원이 필요하지 않은 단순 급성 신우신염의 초기 경험적 항생제는 정주용 ceftriaxone 1-2 g 또는 amikacin 1일 용량을 투여한 후, 배양 결과가 확인될 때까지 경구용 fluoroquinolone을 투여한다. (매우 낮음/강함)
10-3 배양검사 결과에서 감수성을 보이는 경우, 경구용 항균제로 fluoroquinolone, TMP/SMX, beta-lactam 항생제를 사용할 수 있다. (높음/강함)
10-4 단순 급성 신우신염에서 감수성을 보이는 경구용 항생제를 7-14일 투여 하며 아래와 같이 투여한다.

• ciprofloxacin (500 mg 하루 2회 7일간 또는 서방형 ciprofloxacin 1,000 mg 하루 1회 7-14일간) (높음/강함)
• levofloxacin (500 mg 하루 1회 7일간 또는 750 mg 하루 1회 5일간) (높음/강함)
• TMP/SMX (160/800 mg 하루 2회 14일간) (높음/강함)
• 경구용 beta-lactam 항생제(10-14일간) (매우 낮음/강함)

10-5 입원이 필요한 신우신염의 경우 초기 정주용 항생제로 아래와 같이 투여한다.

• fluoroquinolone (낮음/약함)
• aminoglycoside ± ampicillin (낮음/약함)
• 2세대 cephalosporin (낮음/약함)
• 광범위 cephalosporin (높음/강함)
• beta-lactam/beta-lactamase inhibitor ± aminoglycoside (낮음/약함)
• aminoglycoside ± beta-lactam (낮음/약함)
• carbapenem (낮음/약함)
• 해열이 된 후에는 분리된 원인균에 감수성이 있는 경구용 항생제 또는 내성률을 토대로 결정된 경구용 항생제로 변경하여 투여한다. (낮음/강함)

10-6 중증 패혈증이나 패혈 쇼크 등으로 중환자실 입원이 필요한 급성 신우신염 환자에서는 국내 내성률 등을 고려하여 piperacillin/tazobactam 또는 carbapenem을 투여한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 소변배양 검사는 세균뇨의 존재를 확인하고 요로감염 원인균의 항생제 감수성 결과를 얻기 위해  시행되는데, 급성 신우신염이 의심되는 모든 환자에서 소변배양 검사가 실시되어야 한다[1-3]. 단순 급성 방광염은 경과가 양호하여 신우신염으로  진행하는 경우가 매우 드물지만, 단순 급성 신우신염은 중증의 질환으로 진행할 수 있어 원인균의 항생제 감수성결과에 따른 적절한 항생제 치료가 필요하다[3]. 단순 급성 신우신염은 적절하게 치료가 되지 않을 경우 신농양, 패혈 쇼크, 급성신부전을 포함한  신손상 등 중증 질환으로 진행할 수 있다[1, 4]. 따라서 원인균의 항생제 감수성 결과에 따른  적절한 항생제 투여가 병을 치료하고 병의 진행을 최소화하는데 필수적이다. 초기의 경험적 치료는  원인균의 감수성 결과에 따라서 적절하게 조절되어야 한다. 지역사회 요로감염 원인균의 항생제 내성이 점차 증가함에 따라서 항생제 감수성 결과를 얻을 때까지 3세대 cephalosporin, piperacillin-tazobactam, 또는 carbapenem계 항생제와 같은 광범위  항생제를 사용할 수 있다. 중환자실 입원 치료가 필요한 중증 패혈증이나 패혈 쇼크를 동반한 급성 신우신염 환자를 치료할 때, 요로감염의 원인균에서 ESBL 생성균주의 빈도가 높은 곳에서는  감수성결과를 확인할 때까지 carbapenem계 항생제를 초기 경험적 치료로 고려할 수 있다[5].

ESBL 생성 균주에 의한 단순 급성 신우신염의 non-carbapenem계 항생제 치료 요법은? (근거수준/권고수준)

감수성을 보이는 ESBL 생성 균주에 대해 fosfomycin, TMP-SMX, cefepime, ceftazidime-avibactam, ceftolozane-tazobactam, amoxicillin-clavulanate, piperacillin-tazobactam, amikacin을 carbapenem 대체로 사용해 볼 수 있다. (낮음/약함)

<근거 요약> ESBL 생성균주에 의한 단순 급성 신우신염에서 non-carbapenem계 항생제의 치료 요법에 대한  근거는 많지 않다. 한 후향적 연구에 따르면 ESBL 생성균주에 의한 요로감염에서 경구용 fosfomycin (3 g 매 72시간마다 또는 48시간마다)은 ertapenem (1 g 하루 1회 정맥주사)에 비해 요로감염 치료에 열등하지 않은 것으로 보고하였다[6]. TMP-SMX는 ESBL 생성균주에 의한 요로감염의 경험적 치료요법으로 권고되고 있지 않지만,  ESBL 생성균주가 감수성을 보인다면 선택적 치료요법으로 사용해 볼 수 있다[3, 7]. Cefepime은 AmpC β-lactamase 생성 대장균에 감수성을 보여서 감수성 균주에 의해 발생한 신우신염을 포함한 요로감염에서 치료 선택의 하나가 될 수 있다[8]. Ceftazidime-avibactam 병합요법은 미국 FDA에 신우신염을 포함한 복잡성 요로감염에서 다른 치료 선택이 없거나 제한적일 때 사용을 승인받았다[7]. Ceftolozane-tazobactam (1.5 g 매 8시간마다, 7일간)을 신우신염을 포함한 복잡성 요로감염에서 고용량 levofloxacin (750 mg 하루 1회, 7일간)과 비교한 무작위 이중맹검 연구에서 고용량 levofloxacin에 비해 효과가 더 좋았고, 사후 분석에서 ESBL 생성 균주에 대해 levofloxacin보다 높은 치료율을 보여[9], ESBL 생성균주에 의한 단순 급성 신우신염에서 경험적 및 선택적 치료요법으로 사용해 볼 수 있다. ESBL 생성균주에 의한 감염증의 치료에서 beta-lactam/beta-lactamase 억제제의 사용에 대해서는  논란이 있으나, 최근 한 사후분석 연구에서 ESBL 생성 대장균 균혈증에서 amoxicillin-clavulanate와 piperacillin-tazobactam이 carbapenem과 비교하여 열등하지 않아 특히 선택적 치료로 carbapenem 대체로 사용해 볼 수 있음을 제시하였다[10]. Amikacin은 ESBL 생성균주에 의한 신우신염을 포함한 복잡성 요로감염의 치료요법으로 사용할  수 있다. 한 후향적 연구에 따르면 ESBL 생성 균주, 특히 대장균에 의한 하부요로감염에서 amikacin의 임상적, 미생물학적 성공률은 각각 97.2%와 94.1%였다[11]. ESBL 생성균주에 의한 단순 신우신염에서 carbapenem의 대체 항생제로서 위에 언급된 각각의 항생제에 대해 원인균이 감수성을 보이는 경우 이들 항생제들을 제한적으로 사용해 볼 수 있고 충분한 근거를 제시하는 추후 연구가 더 필요하겠다.

추가 참조문헌

1. Hooton, T.M., Clinical practice. Uncomplicated urinary tract infection. N Engl J Med, 2012. 366(11): p. 1028-37.
2. The Korean Society of Infectious Diseases, The Korean Society for Chemotherapy, Korean Association of Urogenital Tract Infection, The Korean Society of Clinical Microbiology, Clinical guideline for the diagnosis and treatment of urinary tract infections: asymptomatic bacteriuria, uncomplicated & complicated urinary tract infections, bacterial prostatitis. Infection & Chemotherapy, 2011. 43: p. 1-25.
3. Gupta, K., et al., International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis, 2011. 52(5): p. e103-20.
4. Neumann, I. and P. Moore, Pyelonephritis (acute) in non-pregnant women. BMJ Clin Evid, 2014. 2014.
5. Pietrucha-Dilanchian, P. and T.M. Hooton, Diagnosis, Treatment, and Prevention of Urinary Tract Infection. Microbiol Spectr, 2016. 4(6).
6. Veve, M.P., et al., Comparison of fosfomycin to ertapenem for outpatient or step-down therapy of extended-spectrum beta-lactamase urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2016. 48(1): p. 56-60.
7. Bader, M.S., M. Loeb, and A.A. Brooks, An update on the management of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med, 2017. 129(2): p. 242-258.
8. Tamma, P.D., et al., The use of cefepime for treating AmpC beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis, 2013. 57(6): p. 781-8.
9. Wagenlehner, F.M., et al., Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet, 2015. 385(9981): p. 1949-56.
10. Rodriguez-Bano, J., et al., beta-Lactam/beta-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis, 2012. 54(2): p. 167-74.
11. Ipekci, T., et al., Clinical and bacteriological efficacy of amikacin in the treatment of lower urinary tract infection caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae. J Infect Chemother, 2014. 20(12): p. 762-7.

요로폐쇄 관련 복잡성 신우신염

1) 배경 및 국내 역학
요로 폐쇄 관련 요로감염의 원인 질환이 매우 다양하므로 해당 질환들을 통합하여 연구된 자료는 국내외에서 보고된 바 없으며, 국내 자료에 따르면 수신증(hydronephrosis) 환자에서 요로감염의 원인균으로서 E. coli, Pseudomonas, Enterobacter, Proteus, Enterococcus, Citrobacter spp. 등이 흔하였다. 신경인성 방광의 요로 감염에서 가장 흔한 균은 E. coli 였고 E. faecalis, P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae, Streptococcus agalactiae 등도 원인균이었다. 신경인성 방광 또는 신경학적 이상을 동반한 환자에서 Enterococcus와 Pseudomonas spp.가 다른 요로감염에 비해 중요한 원인균이다. 감염성 요로 결석(infectious urinary stone, struvite stone)이나 사슴뿔 결석(staghorn calculi)이 생기려면 요소분해효소-양성균 요로감염이 선행되어야 한다. 사슴뿔 결석(staghorn calculi) 환자의 82%가 요소분해효소를 생산하는 미생물에 감염되고 흔한 원인균은 Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus spp.이다.

2) 핵심 질문 별 권고안

Q. 요로 폐쇄 관련 신우신염이 발생한 성인 환자에서 초기에 투여할 적절한 경험적 항생제는 무엇인가? (근거수준/권고수준)
12-1 요로 폐쇄 관련 신우신염 환자에서의 경험적 항생제 선택은 단순 신우신염 치료에 준해서 시행하면 되나, 임상 증상이 심한 경우에는 패혈증을 동반한 중증 요로감염의 경우에 준해서 시행한다. (낮음/강함)
12-2 초기 경험적 항생제로는 fluoroquinolone, beta-lactam/beta-lactamase inhibitor, 광범위 cephalosporin, amoxicillin/aminoglycoside, carbapenem 등을 사용한다. (보통/강함)
항생제를 선택할 때는 지역의 항생제 내성 및 이전의 환자의 소변배양검사를 참고해야 한다. fluoroquinolone은 내성율이 10% 이하로 생각될 때 처방되어야 한다. (높음/강함)
12-3 패혈증을 동반한 경우와 잦은 재발성 감염인 경우에는 piperacillin/tazobactam, 광범위 3세대 cephalosporin 또는 4세대 cephalosporin, carbapenem 등을 사용할 수 있다. 항생제 내성균 감염의 위험성이 높은 경우에는 광범위 beta-lactam 계열 항생제와 amikacin 병합을 고려할 수 있다. (낮음/약함)

<근거 요약> 요로 폐쇄 관련 신우신염 환자는 항생제 치료 중 요로 폐쇄의 제거 여부, 동반 질환의 중증도 및 기저 요로계 손상 정도에 따라 예후가 달라진다. 요로 폐쇄 관련 신우신염 환자를 대상으로 어떤 경험적 항생제를 사용할 것인가에 대한 비교 임상연구는 없다. 다만 내성율을 고려할 때 fluoroquinolone, amoxicillin, trimethoprim-sulphamethoxazole은 초기 항생제로 권고하지 않는다 [1]. 하지만 단순 신우신염 환자에서와 다른 종류의 항생제 사용을 권장할 만한 근거는 부족하다. 원인 미생물과 항생제 감수성은 질병의 중증도, 지역, 요로 폐쇄의 원인 질환, 의료관련 감염 혹은 지역사회 감염 여부에 따라 다양하다. 일본에서 최근 시행된 다기관 연구에 따르면 요석과 관련된 폐쇄성 신우신염의 흔한 원인균은 대장균, Proteus mirabilis, K. pneumoniae 순이었으며 비 폐쇄성 요로감염의 원인과 크게 다르지 않았다. 사망률은 2.3%였으며 사망의 위험인자로서 80세 이상 고령, 패혈증, 의식 저하, 단측 신장 등이 확인되었다. 요로 폐쇄 관련 신우신염 환자에서의 경험적 항생제 선택은 일반적인 신우신염 치료에 준해서 시행하면 되나 패혈증을 동반한 중증 요로감염에 준해서 시행해야하는 경우도 있다. 중증 신우신염에 준해서 항생제를 사용하며 신독성이 있는 항생제를 피하는 것이 바람직하다. 초기 경험적 항생제로는 fluoroquinolone, beta-lactam/beta-lactamase inhibitor, 3세대 cephalosporin, aminoglycoside 및 ertapenem과 같은 carbapenem 등을 사용할 수 있다. 하지만, 국내에서는 요로 감염을 유발한 대장균의 ciprofloxacin, ampicillin/sulbactam, gentamicin 내성률이 높으므로 패혈증을 동반한 경우와 잦은 재발성 감염인 경우에는 piperacillin/tazobactam, 3세대 또는 4세대 cephalosporin, amikacin, carbapenem 등을 우선적으로 추천하고 있다. 일부 전문가들은 패혈증이 의심되는 중증 감염이나 의료관련 감염에서는 항녹농균 항생제를 초기에 사용할 것을 권한다. 광범위 항생제로 초기 경험적 치료를 시작한 후에는 배양 결과가 나오면 초기 경험적 치료를 배양 결과에 따라 재조정해야 한다. 치료 전에는 소변과 혈액 배양 검사를 반드시 시행한다. 항생제 사용 기간을 가능한 최소화해야 하지만 원인 질환이 다양하므로 각 질환 별로 개별화된 임상반응을 평가해야 한다. 요 폐쇄 유발 원인이 교정되고 추가적 감염의 요소가 없다면 7일에서 14일간 항생제를 사용한다. 원인 질환의 치료나 증상의 호전 및 요로 폐쇄의 교정이 불충분하면 21일 이상으로 항생제 치료 기간을 연장할 수 있다.

Q. 요로 폐쇄 관련 신우신염이 발생한 성인 환자에서 항생제 병합 요법은 단독 요법에 비해 우월한가? (근거수준/권고수준)

13-1 요로 폐쇄 관련 신우신염 환자에서의 원인균과 항생제 감수성 결과를 아는 경우 신우신염의 치료 항생제로서 일반적으로 추천되는 감수성 있는 항생제를 단독 요법으로 사용한다. (낮음/강함)
13-2 패혈증이 의심되는 중증 감염, 재발이 많았던 경우나 의료관련 감염인 경우는 초기 경험적 치료를 강화하여 병합 요법을 고려할 수 있다. (낮음/약함)
13-3 병합 요법을 고려하는 경우 광범위 beta-lactam계 항생제와 aminoglycoside 또는 fluoroquinolone을 병합할 수 있다. (낮음/약함)

<근거 요약> 항생제 병합 요법이 감수성이 좋은 항생제로 단독 요법을 적절하게 시행한 것보다 우월하다는 근거는 부족하다. 원인균과 항생제 감수성 결과를 아는 경우 신우신염의 치료 항생제로서 일반적으로 추천하는 감수성 있는 항생제를 단독 요법으로 사용하면 충분하다. 하지만, 패혈증이 의심되는 중증 감염, 재발이 많았던 경우나 의료관련 감염인 경우는 경험적 치료를 강화하여 병합 요법을 고려할 수 있다. 국내에서 수집된 ESBL 생성 대장균 균주에서 piperacillin/tazobactam과 amikacin을 병합 투여할 경우 carbapenem과 거의 유사한 항균 범위를 보였다. Fluoroquinolone을 병합할 수도 있으나 fluoroquinolone내성률이 amikacin 내성률보다 훨씬 높다.

Q. 요로 폐쇄 관련 신우신염이 발생한 성인 환자에서 요로 폐쇄를 해소시켜야 하는가? 그렇다면 적정 시기는 언제인가? (근거수준/권고수준)
14-1 요로 폐쇄 관련 신우신염은 항생제 치료와 함께 감압을 위한 시술이 필요하다. (높음/강함)
14-2 요로 폐쇄 관련 신우신염으로 진단되고 배액 또는 감압이 필요한 경우에는 가능한 빨리 시술을 시행해야 한다. (낮음/강함)
14-3 요관 결석에 수반된 수신증과 요로감염이 있는 경우 경피적 신루 설치술 또는 요관 스텐트 삽입술을 가능한 빨리 시행한다. (낮음/강함)
14-4 전립선 비대에 의한 급성 요로 폐쇄에 동반한 요로감염이 있는 경우 가능한 빨리 도뇨관을 삽입한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 요로 폐쇄 관련 신우신염은 항생제 치료와 함께 감압이 필요하다. 급성 요로 폐쇄는 즉시 감압이 필요한 응급 상황이며 수술이 필요할 수도 있다. 초기에는 최소한의 침습적 방법(도뇨관 삽입, 경피적 신루 설치술, 요관 스텐트 삽입 등)으로 감압하는 것이 좋으며 신장절제는 마지막 선택 방법이다.  배액 또는 감압이 필요한 경우 가능한 빨리 시행하는 것이 필요하며, 배액을 위한 시술이 늦어지는 경우 재원 기간이 유의하게 증가되었다는 보고가 있다. 감압 또는 배액을 위한 시술은 임상에서 흔히 시행되고 있으나 그 효과 및 합병증의 차이를 비교하고 분석한 연구는 매우 드물다. 요관 결석에 수반된 수신증과 요로감염이 있는 경우 일반적으로 경피적 신루 설치술을 먼저 시행하지만, 경피적 신루 설치술과 요관 스텐트 삽입술을 비교한 연구에서 치료 결과와 합병증의 유의한 차이는 없었다.

Q. 요로 폐쇄 관련 신우신염이 발생한 성인 환자에서 적절하게 요로 폐쇄를 해소시킨 이후 얼마나 항생제 치료를 시행해야 하는가? (근거수준/권고수준)

15-1 요로 폐쇄 관련 신우신염 환자에서 요로 폐쇄 유발 요인이 교정되고 추가적 감염의 요소가 없다면 일반적으로 7일에서 14일간 항생제를 사용할 수 있다. (낮음/약함)
15-2 원인 질환의 치료나 증상의 호전 및 요로 폐쇄의 교정이 불충분하면 신장 농양에 준해서 21일 이상 치료를 연장할 수 있다. (낮음/약함)

<근거 요약> 요로 폐쇄 관련 신우신염의 적절한 항생제 치료 기간에 대한 비교 임상연구는 없는 실정이다.  요로 폐쇄 유발 원인이 교정되고 추가적 감염의 요소가 없다면 일반적으로 7일에서 14일간 항생제를 사용한다. 원인 질환의 치료나 증상의 호전 및 요로 폐쇄의 교정이 불충분하면 신장 농양에 준해서 21일 이상 치료를 연장할 수 있다. 결석이 제거되지 않고 남아있으면 장기간 항생제 치료를 고려한다.

Q. 기종성 신우신염(emphysematous pyelonephritis) 발생이 의심되는 성인 환자에서 어떤 경험적 항생제를 사용해야 하는가? (근거수준/권고수준)
기종성 신우신염 발생이 의심되는 환자에서 경험적 항생제 선택은 단순 신우신염 치료에 준해서 시행하면 되나, 임상 증상이 심한 경우는 패혈증을 동반한 중증 요로감염의 경우에 준해서 시행한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 당뇨병이 있는 환자에서 발생한 신우신염 또는 기종성 신우신염 환자에서 원인균 분포는 단순 요로감염의 원인균과 크게 다르지 않아서 대장균이 가장 흔한 원인균이다. 하지만 당뇨병이 없는 환자와 비교할 때 상대적으로 K. pneumoniae가 보다 흔한 원인균이다. 기종성 신우신염 환자를 대상으로 어떤 경험적 항생제를 사용할 것인가에 대한 비교 임상연구는 없다. 중증 신우신염에 준해서 항생제를 사용하며 신독성이 있는 항생제를 피하는 것이 바람직하다. 기종성 신우신염을 대상으로 한 연구에서 당뇨병이 없는 요로감염의 환자처럼 대장균과 K. pneumoniae가 가장 흔한 원인균이었기 때문에 각 병원의 항생제 내성 정도를 고려하여 경험적 항생제를 선택해야 한다.

Q. 기종성 신우신염(emphysematous pyelonephritis) 발생이 의심되는 성인 환자에서 경피적 배농술을 시행해야 하는가? 신장 절제술을 고려해야 하는 경우는 언제인가? (근거수준/권고수준)
17-1 기종성 신우신염 발생이 의심되는 환자에서 가스 형성이 신우에 국한되고 신장 실질의 침범이 없는 경우는 항생제만 투여하며 신장 실질을 침범하는 경우는 항생제 투여와 함께 경피적 배농술이나 수술을 시행한다. (낮음/강함)
17-2 가스형성이 신장 주변부까지 광범위하게 침범한 경우와 경피적 배농술에도 호전이 없는 경우는 신장 절제술을 고려한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 가스형성이 신우에 국한되고 신장 실질의 침범이 없는 경우는 항생제만 투여하며 신장 실질을 침범하는 경우는 항생제 투여와 함께 경피적 배농술이나 수술을 시행한다. 가스 형성이 신장 주변부까지 광범위하게 침범한 경우와 경피적 배농술에도 호전이 없는 경우는 신장 절제술을 고려한다. 48명의 기종성 신우신염 환자를 대상으로 한 연구에서 컴퓨터단층촬영 결과에 따라 환자를 4가지 그룹으로 분류하여 관찰하였는데, 가스가 신우에 국한되거나 신장 실질에 국한된 경우 항생제만을 사용한 환자들의 6% 만이 사망한 반면, 가스 형성이 신장 주변부까지 광범위하게 침범한 경우나 양측 기종성 신우신염에서는 각각 21%, 50%가 사망하였다. 특히, 경피적 배농술을 시행한 환자 중 임상적으로 악화되어 수술한 환자의 88%가 생존하였으나, 수술을 시행하지 않은 환자는 모두 사망하였다. 기종성 신우신염 또는 기종성 방광염으로 진단받고 수술적 치료를 시행하지 않고 항생제와 경피적 배농술로 치료받은 28명을 분석한 한 연구에서 1명 만이 사망하였고, 다른 환자는 모두 합병증 없이 완치되었다. 이들 28명 중에서 60% 가량의 환자가 당뇨병을 가지고 있었고, 가장 흔한 원인균은 대장균이었다. 최근에 보고된 10년 후향적 다기관 연구에서 217명의 환자를 분석한 결과 74%가 여성 환자였고, 사망율은 10.5%였다. 수술적 치료를 받은 환자는 11% 였으며 그 외의 환자는 약 (43.8%) 또는 최소침습적 (45.2%) 치료방법으로 치료하였고, 최근에 치료받은 환자(2018-2021)일수록 수술비율은 적고 (6.3%) 최소침습적 (55%)으로 치료받은 경우가 많았다[2].

* 본 내용은 요로감염 항생제 사용지침, 2018을 발췌 및 일부 업데이트한 내용입니다.

추가 참조문헌
1. Wagenlehner F, Tandogdu Z, Bartoletti R, Cai T, Cek M, Kulchavenya E, et al. The Global Prevalence of Infections in Urology Study: A Long-Term, Worldwide Surveillance Study on Urological Infections. Pathogens 2016;5.
2. Choi S-K, Yoo KH, Lee JW, Jung SI, Hwang EC, Choi J, et al. Characteristics and Treatment Trends for Emphysematous Pyelonephritis in Korea: A 10-Year Multicenter Retrospective Study. Urogenital Tract Infection 2021;16:49-54.

급성 세균성 전립선염

1) 배경 및 국내 역학
전립선염은 감염성 또는 비감염성 염증에서부터 전립선의 만성 통증 증후군에 이르는 다양한 질병군을 말한다. 전립선염의 유병률은 높아서 약 10%의 남성이 전립선염 증상을 호소하며, 약 50%의 남성이 일생 동안 한 번은 이 증상을 경험한다. 하지만 이 중 약 7%만이 세균감염이 증명되는 세균성 전립선염이며, 나머지 대부분은 요로감염이 확인되지 않은 비세균성 만성전립선염/ 만성 골반통증후군이다. 무증상전립선염은 전립선 비대증 환자 또는 전립선암 환자에서 조직검사나 수술을 시행한 후 우연히 진단되는 경우이다.

전립선염 증후군은 미국 National Institutes of Health (NIH)의 분류에 따라 4가지 범주로 나눌 수 있다.

1. 급성세균성전립선염(Acute bacterial prostatitis, Category I)
2. 만성세균성전립선염(Chronic bacterial prostatitis, Category II)
3. 만성전립선염/만성골반통증후군(Chronic non-bacterial prostatitis/chronic pelvic pain syndrome, Category III)
3-1. 염증성(Inflammatory) - semen/EPS/VB3에서 백혈구 검출
3-2. 비염증성(Non-inflammatory) - semen/EPS/VB3에서 백혈구 미검출
4. 무증상전립선염(Asymptomatic prostatitis, Category IV) - histological prostatitis

본 진료지침에서는 세균에 의한 원인이 확실하고 항생제 사용이 필요한 급성 세균성 전립선염만을 다루기로 한다.

2) 핵심 질문 별 권고안

Q. 급성 세균성 전립선염 환자의 경우 입원 및 정주용 항생제 치료가 경구 항생제 치료에 비해 효과적인가? (근거수준/권고수준)
18-1 급성 세균성 전립선염은 급성 중증질환이므로 입원치료와 즉각적인 경험적 항생제 투여가 필요하다. (낮음/강함)
18-1 중간뇨 및 혈액배양 검사를 위한 검체를 수집한 후 즉시 비경구적 항생제를 투여한다. 적절한 수분 공급 및 안정을 취하고 필요시에는 비스테로이드성 항염제와 같은 진통제를 투여한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 항생제는 급성 세균성 전립선염 치료의 일차 선택이다. 국내외 후향적 증례조사 문헌들과 전문가 의견에 따른 지침들은 급성 전립선염에서 입원치료 및 초기 경험적 항생제 치료를 권장한다. 소변은 중간뇨를 채취해야 한다[1]. 전립선초음파는 전립선농양이나 전립선석회화를 발견할 수는 있지만 전립선염 진단을 위해서는 필요하지 않다.

Q. 급성 세균성 전립선염의 치료를 위한 경험적 항생제 선택은 3세대 cephalosporin을 fluoroquinolone 제제보다 우선적으로 고려할 수 있는가? (근거수준/권고수준)
19-1 입원이 필요한 급성 세균성 전립선염 환자에 대한 항생제는 3세대 cephalosporin 제제, 광범위 beta-lactam/beta-lactamase inhibitor 또는 carbapenem 등을 권장한다. (낮음/강함)
19-2 항생제 감수성 결과가 나올 때까지 경험적 항생제 투여를 지속하며, 결과에 따라 항생제를 변경한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 초기 경험적 항생제의 선택은 전립선에 침투하는 능력, 항생제 내성의 국내 패턴 및 의심되는 병원균에 근거하여 이루어진다. 항생제의 선택과 사용 기간에 대한 무작위 대조군연구는 아직 없다. 국내 fluoroquinolone의 요로감염 원인균에 대한 내성을 고려할 때, 입원이 필요한 환자에 대한 정주용 항생제로는 3세대 cephalosporin, 광범위 β-lactam/β-lactamase inhibitor, carbapenem 등을 권장한다. 고농도의 정주용 항생제를 투여하고 증상이 호전되면 경구 항생제로 전환하여 2~4주간 지속할 것을 권장한다.

Q. 급성 세균성 전립선염 환자에서 cephalosporin과 aminoglycoside의 병합 요법은 단독요법에 비해 치료 효과가 높은가? (근거수준/권고수준)
20-1 패혈증이 의심되는 중증 감염, 재발이 많았던 경우는 초기 경험적 항생제 치료를 강화하여 항생제 병합 요법을 고려할 수 있다. (낮음/약함)
20-2 항생제 병합 요법으로는 beta-lactam계 항생제와 aminoglycoside계 항생제의 병합 투여를 고려할 수 있다. (낮음/약함)

<근거 요약> 초기 경험적 항생제에 aminoglycoside를 추가하는 것에 대한 근거는 많지 않다. 국내외의 후향적 연구들에 따르면 특히 과거 하부요로의 조작이 있었던 환자에서는 병합 요법이 효과적이었다. 국내에서는 gentamicin과 tobramycin에 대한 요로감염 원인 대장균의 내성이 amikacin에 비해 높기 때문에 병합 요법을 위한 aminoglycoside계 항생제로는 amikacin을 권장한다.

Q. 급성 세균성 전립선염 환자에게 효율적 치료를 위하여 알파차단제와 같은 약물의 투여로 치료 효과를 높일 수 있는가? (근거수준/권고수준)
배뇨 후 잔뇨가 확인되거나 배뇨 증상을 호소하는 경우 알파차단제 사용을 권장한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 급성 세균성 전립선염의 증상완화를 위해서는 보조 치료가 필요하다. 통증과 염증완화를 위해서는 비스테로이드 항염증제 사용을 권장한다. 하부요로증상에는 알파차단제를 권장하며, 국내에서는 tamsulosin, terazosin, alfuzosin, doxazosin, silodosin, naftopidil 등이 사용되고 있다.

Q. 급성 세균성 전립선염 환자에게서 요폐색이나 잔뇨가 증가할 경우 치골상부도뇨관 유치가 필요한가? (근거수준/권고수준)
22-1 급성 요폐가 있을 때에는 치골상부 도뇨관을 유지해야 한다. (낮음/강함)
22-2 요폐색의 증거가 없는 환자에서의 요도 도뇨관 유치는 만성 전립선염 으로의 진행 가능성을 높일 수 있다. (낮음/약함)

<근거 요약> 급성 세균성 전립선염 환자에서 요폐색은 흔하게 발생할 수 있으며, 잔뇨가 증가하거나 급성 요폐가 의심되는 경우에는 즉시 도뇨관 유치를 고려해야 한다. 이 때는 전립선을 거치지 않는 치골상부도뇨관이 권장된다. 간헐적 요도 도뇨 및 요도 도뇨관 유치도 비뇨의학과 전문의 등의 판단 하에 요폐색 완화에 사용될 수 있다. 하지만 요폐색의 증거가 없는 환자에서의 요도 도뇨관 유치는 만성 전립선염으로의 진행을 높일 수 있기 때문에 요도 도뇨관 유치에는 주의를 요한다.

Q. 전립선 농양의 치료는 어떻게 하는가? (근거수준/권고수준)
항생제 치료에 반응하지 않는 전립선 농양에 대해서는 경직장 초음파유도 바늘흡인, 경직장 초음파유도 카테터배농, 경회음부 초음파유도 배농 또는 경요도 전립선 농양 절제술 등을 시행한다. (낮음/강함)

<근거 요약> 적절한 항생제 요법에도 불구하고 임상적으로 완전히 호전되지 않을 경우에는 전립선 농양의 발생을 의심해야 하며, 경직장 전립선초음파검사 또는 컴퓨터단층촬영을 시행한다. 만약 전립선 농양이 발견되면 회음부 또는 요도를 통한 천자 및 배농을 고려한다. 흡인 또는 배농에 반응이 없는 경우 경요도 전립선농양 절제술을 시행할 수 있다.

* 본 내용은 요로감염 항생제 사용지침, 2018을 발췌 및 일부 업데이트한 내용입니다.

추가 참조문헌
1. Lipsky BA, Byren I, Hoey CT. Treatment of bacterial prostatitis. Clin Infect Dis 2010;50:1641-52.

Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE)에 의한 요로감염 치료

삼성서울병원 감염내과 조선영

카바페넴계 항생제의 사용이 증가하면서 카바페넴 내성 장내세균(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)의 확산이 문제가 되고 있다[1]. 카바페넴계 항생제는 광범위베타락탐분해효소(extended-spectrum beta-lactamase, ESBL) 생성 장내세균 감염에서 권고되는 치료 항생제로 다제내성 그람 음성균 치료의 마지막 대안으로 여겨졌던 항생제이다. CRE 가 문제가 되는 것은 지역사회에서 발생하는 복강 내 감염, 요로감염의 흔한 원인균인 장내세균에 속하는 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae 등과 같은 균들에서 카바페넴 내성을 보여 사용할 수 있는 효과적인 항생제가 국내에서는 전무하다는 점이다. CRE는 항생제에 내성을 일으키는 기전에 따라 카바페넴 분해효소 생성 장내세균(carbapenemase producing CRE, CP-CRE)과 카바페넴 분해효소를 생성하지 않지만 카바페넴 내성을 보이는 장내세균(non-CP-CRE)으로 나눌 수 있다. 카바페넴 분해효소가 중요한 이유는 카바페넴 분해효소를 생성하는 유전자가 보통 플라스미드를 통해 이동하는데, 세균들 사이에서 플라스미드를 통해 내성 유전자가 빠르게 전파 될 수 있음을 의미하고 이로 인해 의료기관 내 집단유행을 일으킬 가능성이 있기 때문이다. 최근 병원 입원력이 있는 환자들 중 CRE 를 보균하는 경우가 증가하고 있고 이로 인한 요로감염의 빈도도 증가하고 있다. 카바페넴에 내성을 보이는 그람 음성균 치료시 카바페넴 내성이라고 하더라고 다른 계열 항생제 중 감수성이 있으면 투여가 가능하나 대부분 colistin, tigecycline, aminoglycosides, fosfomycin 등 한정된 항생제에만 감수성을 보이고 있어 항생제 선택에 한계가 있다. CRE 감염증의 치료원칙은 가급적 시험관 내에서 효과가 입증된 항생제를 선택하되 감염부위와 적응 및 금기사항을 고려하여 단일요법 혹은 병합요법을 선택한다.

1) Polymyxins
Colistin (polymyxin E)과 polymyxin B 가 있고 국내에서는 colistin 이 사용된다. 1950년대 개발 당시 신독성이 있어 주요 항생제로 사용되지 못하고 있다가 다제내성균이 많아지면서 이런 내성균에 대한 마지막 치료제로 최근 사용이 늘고 있다. 치료 효과를 높이기 위한 적절한 용량은 명확하지 않으나 일반적으로 정상 신기능을 보이는 경우 5mg/kg 를 부하용량으로 사용하고 이후 하루 최대 300mg 를 사용한다. 용량이 증가할수록 효과가 있을 수 있으나 colistin 사용시 가장 문제가 되는 것은 신기능 저하로 colistin 를 사용하는 환자의 40% 이상이 신기능 저하를 보인다고 알려져 있다[2]. 또한 단독 사용시 내성이 생길 수 있다는 문제점이 있고 중증 감염에서는 다른 항생제와 복합용법을 고려해야 한다.

2) Tigecycline
다제내성균에 의한 복잡성 피부 연조직감염과 복강 내 감염에 승인된 항생제로 실험실적 검사에서 CRE 에 대한 항균력을 보이나 혈중농도가 낮고 주로 간담도계로 배설되며 신장으로 배출되는 양은 매우 적다 (22%). 이런 이유로 항생제 감수성 검사에서 감수성을 보인다고 하더라고 CRE 에 의한 요로감염에서 추천되지는 않는다. 같은 이유로 균혈증이 동반된 중증 감염시에 단독 사용은 주의를 요한다[3].

3) Fosfomycin
국내에서는 경구용 제제만 사용이 가능하며 단순 요로감염에 3g, 1회 경구투여하며 복합요로감염에는 3g을 2-3일 간격으로 투여할 수 있다. 단독 치료시 내성 발현이 쉬워 주사제로 사용이 가능한 일부 나라들에서 CRE 에 의한 중증 감염에서 다른 항생제와 병합하여 제한적으로 사용된다. 부작용 측면에서는 일반적으로 안전한 항생제로 알려져 있다. ESBL 생성 장내세균 및 CRE 에 감수성을 보여 국내에서는 이들 균에 의한 단순 요로감염, 특히 방광염에서 사용을 고려해 볼 수 있다. 단독 치료 시 내성 발현이 쉬워 주사제로 사용이 가능한 일부 나라들에서 CRE 에 의한 중증 감염에서 다른 항생제와 병합하여 제한적으로 사용된다[4]. 부작용 측면에서는 일반적으로 안전한 항생제로 알려져 있다.

4) Aminoglycosides
Aminoglycosides 는 amikacin, gentamicin 등이 있고 그람음성균 감염증 치료에 중요한 역할을 하는 항생제로 신장조직과 소변 중에 고농도로 존재하기 때문에 요로감염증 치료에 선택적으로 사용되며 단독 투여도 가능하다. 카바페넴 내성 K. pneumoniae 에 의한 세균뇨에서 감수성 있는 aminoglycoside 사용은 polymyxin 이나 tigecycline 과 비교하여 월등하게 미생물학적 호전이 가장 우수한 것으로 나타났다[5]. 주된 부작용은 신독성과 신경 독성이다.

5) Carbapenems
Carbapenems 은 이견이 있으나 카바페넴 내성 그람 음성균 치료에 있어서 carbapenem 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)에 따라 (MIC ≤ 8 mg/L)인 경우에 병합요법의 일부로서 사용할 수 있다[6]. 카파페넴을 감수성이 저하된 균주에서 사용시에서는 3-4시간에 걸쳐 투여하는 지속 투여법과 고용량 사용을 권한다.

참조문헌
1. Nordmann P, Dortet L, Poirel L. Carbapenem resistance in Enterobacteriaceae: here is the storm! Trends Mol Med. 2012; 18(5):263–72.
2. Akajagbor DS, Wilson SL, Shere-Wolfe KD, et al. Higher incidence of acute kidney injury with intravenous colistimethate sodium compared with polymyxin B in critically ill patients at a tertiary care medical center. Clin Infect Dis. 2013; 57(9):1300–3.
3. Morrill HJ, Pogue JM, Kaye KS, LaPlante KL. Treatment options for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Open Forum Infect Dis. 2015;2:ofv050.
4. Michalopoulos A, Virtzili S, Rafailidis P, Chalevelakis G, Damala M, Falagas ME. Intravenous fosfomycin for the treatment of nosocomial infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in critically ill patients: a prospective evaluation. Clin Microbiol Infect. 2010;16(2):184-186.
5. Satlin MJ, Kubin CJ, Blumenthal JS, et al. Comparative effectiveness of aminoglycosides, polymyxin B, and tigecycline for clearance of carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia from urine. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55: 5893-5899.
6. Tumbarello M, Trecarichi EM, De Rosa FG, et al. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae: differences in therapy and mortality in a multicentre study. J Antimicrob Chemother. 2015;70:2133-43.