저위험도 전립선암 환자의 치료

KQ 1. 기대여명이 10년 미만인 저위험도 전립선암 환자에서 경과 관찰 또는 능동적 감시는 근치적 전립선절제술에 비해 생존율이 낮은가?

개요

최근 국내에서도 전립선특이항원의 측정이 널리 이용됨에 따라 전립선암의 진단이 증가하고 있으며, 이에 따라 과잉치료에 대한 사회적 관심이 고조되고 있다[1,2]. 기대여명의 예측은 전립선암의 조기진단 및 치료의 의사결정에 중요한 정보를 준다. 각각의 그룹의 기대여명의 예측은 가능하지만 개인의 기대여명의 예측은 쉽지 않다. 저위험도 전립선암에 대해서 과거에는 수술, 방사선 치료 등의 근치적 치료를 흔히 적용해 왔으나 경과 관찰을 적용한 임상연구 결과들이 최근 보고되었고 특히 기대여 명이 짧은 환자들을 대상으로는 경과 관찰도 하나의 치료 방법으로 제기되었다[3-5]. 초저위험도 환자이면서 기대여명이 10년에서 20년 사이인 경우 능동적 감시요법의 시행이 추천되고 기대여명이 20년 이상인 초저위험도 환자와 기대여명이 10년 이상인 저위험도 환자의 경우 능동적 감시요법의 시행을 다른 치료법과 같이 고려하도록 한다[6,7]. 기대여명이 10년 미만인 경우 초저위험도 뿐 아니라 저위험도 환자에 있어서도 경과관찰을 고려하여야 한다[6,7]. 능동적 감시요법은 불필요한 치료를 피하 고 또한 침습적인 치료를 최대한 연기하여 환자의 삶을 질을 유지하고 전립선암의 치료로 인해 발생할 수 있는 부작용들을 발생을 최소화하고 연기하는 것이 목표이며 신중히 경과를 살펴보아(closely follow up) 암이 진행된다면 즉시 치료하여 완치할 수 있는 기회를 놓치지 않도록 해야 한다[8]. 이에 비해 경과관찰요법은 증상이 발생하거나 전립선암의 급격한 진행 및 악화를 시사하는 검사실 소견의 이상과 전립선특이항원 수치의 상승 소견이 보일 경우 전립선암의 진행 상태에 적절한 고식적 치료를 시행할 수 있도록 전립선암의 진행 경과를 관찰하는 것으로 치료를 결정하는 시기가 전립선암의 완치를 기대할 수 있는 시점을 전제로 하지는 않는다는 점이 능동적 감시요법과는 차이가 있다[8].

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

2015년 대한비뇨기종양학회가 발간한 전립선암 진료지침에 따르면 기대여명이 10년 미만인 경우 초저위험도 전립선암뿐만 아니라 저위험도 전립선암에서도 경과 관찰을 시행할 수 있다고 하였다[9-12]. 국외에서는 전립선암 치료에 대한 EAU (European Association of Urology) 및 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서도 기대여명이 10년 미만으로 짧거나 근치적 치료에 적합하지 않은 환자의 경우 경과 관찰을 권유하고 있으며[2,13-18], NICE (National Institute for Health and Care Excellence) 가이드라인에서는 이와 같은 경과 관찰을 시행하는 환자에 있어서 빠르게 전립선특이항원 수치가 상승하거나 뼈 통증 등이 나타나면 근치적 치료보다는 다학제적 접근을 통해 삶의 질을 향상시킬 수 있는 각종 치료를 고려할 것을 권하고 있다[4].

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약

최근 국내 연구에서 근치전립선절제술을 시행한 환자의 14% 가량은 임상적으로 중요하지 않은 암으로 조사되었으며 전립선특이항원 검사의 보급이 많이 확대된 상황에서 초저위험도 및 저위험도 전립선암의 진단은 증가할 것으로 예상된다[19]. 통계청의 2015년 생명표에 따르면 60세, 70세, 75세, 80세 남성의 기대여명은 각각 22.2년, 14.3년, 10.8년, 8.0년으로 조사되었다. 기대여명의 예상은 환자의 전반적인 건강상태가 상위 1/4에 속하는 경우 기대여명에 50%를 추가하게 되고 하위 1/4에 속하 는 경우 기대여명에서 50%를 제하게 된다. 최근 대규모 연구들에 따르면 전립선암에 대한 각종 근치적 치료는 각 치료별로 특징적인 부작용들을 유발하며 이는 환자의 삶의 질을 저하시킨다[20-22]. 또한 전립선암에 대한 근치적 치료가 환자의 질병 특이 생존율을 향상시키는가에 대한 논란은 초저위험도만 아니라 저위험도, 중등위험도 전립선암에 대해서까지 확장되어 가고 있으며 근치적 치료를 수년간 늦추어도 생존에는 큰 차이가 없다는 논쟁도 진행중이다[23-25]. 25년 동안 장기 추적관찰한 국외의 연구 결과를 보면 다수의 연구가 진단 후 10년까지는 안정적인 질병특이생존율(82-87%)을 보였으며[2,4,13,16-18], T1/T2 그리고 글리슨 점수 7점 이하의 암의 경우 80-95% 정도의 질병특이생존율을 보고하였다[5]. 15년 이상의 추적이 가능하였던 세 개의 연구에서 15년 질병특이생존율은 각각 80%, 79%, 58%였고[13,16,17], 20년 추적했던 두 개의 연구에서 20년 질병특이생존율은 각각 57%, 32%였다[13,16].

분화도가 좋은, 중간, 나쁜 군으로 나누었을 때 10년 질병특이생존율은 91%, 90%, 74%였으며[5], 경과관찰은 65-75세의 저위험도 환자에서 가장 효과적일 것으로 생각된다[26]. 또한 최근에 시행된 대규모 연구들에서 저위험도 전립선암은 증가하는 추세이나 경과관찰이나 적극적 감시 없이 즉각적으로 이루어지는 근치적 치료는 전립선암의 진행이나 전이를 낮추는 효과는 있었으나 환자의 암특이 생존율의 향상에 도움을 주지는 못하였다[8,27].

따라서 전립선암은 진행 속도가 늦고 종양의 진행과 전이까지 매우 오랜 시간이 소요되는 것을 알수 있었으며 전립선암 진단 후 15년까지는 연간 사망률 증가에서 특별한 변화가 없었다. 이 기간에는 저위험도 전립선암 환자의 적극적 또는 근치적 치료의 필요성이 적고, 기대여명 15년 이상인 환자에서 적극적 치료가 필요하다고 권고하고 있다[3].

● 참고문헌 1. Jung KW, Won YJ, Oh CM, Kong HJ, Lee DH, Lee KH. Prediction of Cancer Incidence and Mortality in Korea, 2017.

2. Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, Johansson JE, Adolfsson J, Jones GW, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994;330:242-8.

3. Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. Jama 2005;293:2095-101.

4. Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Haggman M, Andersson SO, Bratell S, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:1977-84.

5. Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. Jama 2009;302:1202-9.

6. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, D’Amico AV, Davis BJ, Eastham JA, et al. Prostate Cancer, Version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw 2016;14:19-30.

7. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, Cumberbatch MG, De Santis M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol 2017;71:618-29.

8. Moschini M, Carroll PR, Eggener SE, Epstein JI, Graefen M, Montironi R, et al. Low-risk Prostate Cancer:Identification, Management, and Outcomes. Eur Urol 2017;72:238-49.

9. Chung JS, Choi HY, Song HR, Byun SS, Seo SI, Song C, et al. Nomogram to predict insignificant prostate cancer at radical prostatectomy in Korean men: a multi-center study. Yonsei Med J 2011;52:74-80.

10. Ha JY, Kim BH, Park CH, Kim CI. Early experience with active surveillance in low-risk prostate cancer treated. Korean J Urol 2014;55:167-71.

11. Johansson JE, Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. Jama 2004;291:2713-9.

12. Yeom CD, Lee SH, Park KK, Park SU, Chung BH. Are clinically insignificant prostate cancers really insignificant among Korean men? Yonsei Med J 2012;53:358-62.

13. Adolfsson J, Tribukait B, Levitt S. The 20-Yr outcome in patients with well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-PSA era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol 2007;52:1028-35.

14. Bill-Axelson A, Holmberg L, Filen F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:1144-54.

15. Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, Rider JR, Taari K, Busch C, et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014;370:932-42.

16. Johansson JE, Adami HO, Andersson SO, Bergstrom R, Krusemo UB, Kraaz W. Natural history of localised prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients. Lancet 1989;1:799-803.

17. Jonsson E, Sigbjarnarson HP, Tomasson J, Benediktsdottir KR, Tryggvadottir L, Hrafnkelsson J, et al. Adenocarcinoma of the prostate in Iceland: a population-based study of stage, Gleason grade, treatment and long-term survival in males diagnosed between 1983 and 1987. Scand J Urol Nephrol 2006;40:265-71.

18. Sandblom G, Dufmats M, Varenhorst E. Long-term survival in a Swedish population-based cohort of men with prostate cancer. Urology 2000;56:442-7.

19. Kim TH, Jeon HG, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, Choi HY, et al. Development of a new nomogram to predict insignificant prostate cancer in patients undergoing radical prostatectomy. Scand J Urol 2017;51:27-32.

20. Wolff RF, Ryder S, Bossi A, Briganti A, Crook J, Henry A, et al. A systematic review of randomised controlled trials of radiotherapy for localised prostate cancer. Eur J Cancer 2015;51:2345-67.

21. Jayadevappa R, Chhatre S, Wong YN, Wittink MN, Cook R, Morales KH, et al. Comparative effectiveness of prostate cancer treatments for patient-centered outcomes: A systematic review and meta-analysis (PRISMA Compliant). Medicine (Baltimore) 2017;96:e6790.

22. Barocas DA, Alvarez J, Resnick MJ, Koyama T, Hoffman KE, Tyson MD, et al. Association Between Radiation Therapy, Surgery, or Observation for Localized Prostate Cancer and Patient-Reported Outcomes After 3 Years. Jama 2017;317:1126-40.

23. Dalela D, Karabon P, Sammon J, Sood A, Loppenberg B, Trinh QD, et al. Generalizability of the Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) Results to Contemporary North American Men with Prostate Cancer. Eur Urol 2017;71:511-4.

24. Hussein AA, Welty CJ, Ameli N, Cowan JE, Leapman M, Porten SP, et al. Untreated Gleason Grade Progression on Serial Biopsies during Prostate Cancer Active Surveillance: Clinical Course and Pathological Outcomes. J Urol 2015;194:85-90.

25. Kweldam CF, Wildhagen MF, Bangma CH, van Leenders GJ. Disease-specific death and metastasis do not occur in patients with Gleason score </=6 at radical prostatectomy. BJU Int 2015;116:230-5.

26. Hayes JH, Ollendorf DA, Pearson SD, Barry MJ, Kantoff PW, Lee PA, et al. Observation versus initial treatment for men with localized, low-risk prostate cancer: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2013;158:853-60.

27. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, Mason M, Metcalfe C, Holding P, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med 2016;375:1415-24.

KQ 2. 기대여명이 10년 이상인 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 또는 방사선 치료는 능동적 감시에 비해 생존율이 높은가?

개요

전립선암은 암 관련 사망 위험도를 기준으로 low risk (저위험도), intermediate risk (중등위험도), high risk (고위험도)로 나눈다. 저위험도의 환자의 치료로는 다른 위험군과 마찬가지로 과거에는 완치 목적의 근치적 전립선절제술이나 방사선 치료를 일차 치료로 많이 권고하였다. 하지만 최근 기대여명이 10년을 넘지 않는 환자들을 대상으로 한 watchful waiting (경과관찰)[1]이나 active surveillance (능동적 감시) 치료방법의 긍정적 결과들이 보고되면서 watchful waiting (경과관찰)이나 active surveillance (능동적 감시)도 저위험도 환자의 치료 방법으로 하나로 제시되고 있다[2,3]. 대표적인 저위험 전립선암 치료 방법 비교 연구들로는 1995년도 Iversen P 연구진들[2]과 2016년도에 보고한 Hamdy FC 연구진들[3]의 연구 결과를 제시할 수 있겠다. Iversen P 등의 연구에서는 근치적 전립선절제술을 받은 환자들과 PSA검사를 통해 능동적 감시를 한 환자군을 비교했을 때 전체 사망률에 유의한 차이가 없음을 보고하였고, 2016년도의 Hamdy FC 등은 10년간 추적 관찰하면서 방사선 치료 환자, 수술한 환자, 치료 안 한 환자들을 비교했을 때 암관련 사망률과 기타 원인 사망률에 차이가 없음을 보고하였다.

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

기존 2015 한국 전립선암 가이드라인에 따르면 저위험도 전립선암 환자에서 기대여명이 10년 이상인 경우 능동적 감시, 방사선치료 혹은 근치적 전립선절제술 중에서 치료를 권고하고 있다. EAU 2016 전립선암 가이드라인은 질병진행위험이 낮은 경우와 기대여명간이 10년 이상 남은 저위험도 전립선암 환자에서는 active surveillance (능동적 감시)를 권유하고 저위험도와 중간위험도를 보이는 전립선암 환자에서 기대여명이 10년 이상인 경우 근치적 전립선절제술을 권유하고 있다. 즉 10년 이상의 기대여명을 가진 저위험도 전립선암 환자에서는 근치적 전립선절제술이나 active surveillance(능동적 감시)를 권유하지만 10년 미만의 기대여명을 가지거나 국소 완치 치료를 받을 수 없는 경우는 watchful waiting (경과 관찰)을 제시하고 있다. 2007 AUA 전립선암 가이드라인은 저위험도 국소전립선암 환자에서는 근치전립선절제술이 단일 치료로는 적절한 치료이지만 Active surveillance (능동적 감시), interstitial prostate brachytherapy (간질성 전립선 근접치료), external beam radiotherapy (외부방사선조사요법), 그리고 수술적 요법인 radical prostatectomy (근치적 전립선절제술) 같은 모든 치료가 적절한 치료 방법임을 제시하고 있다. NCCN 2016 가이드라인의 경우는 T1-T2a병기, PSA 10 미만, Gleason 점수 6 이하인 환자들의 생존기간이 10년 미만인 경우는 관찰치료를 하라고 제시하고 있다. NICE 2014 전립선암 가이드라인에 따르면 수술과 방사선치료가 적합한 저위험도 국소 전립선암 환자들도 active surveillance (능동적 감시)가 하나의 치료 방법으로 택할 수 있다고 제시하고 있다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약

2017년 NEJM에 실린 Wilt TJ[4,5]의 연구 결과는 PIVOT trial의 20년치 추적관찰 결과를 보여 주고 있다. 이 논문에서는 국소 전립선암 환자에서 364명의 수술을 받은 환자중 223명(61.3%)이 사망하였고 367명의 경과 관찰을 받은 환자 중 245(66.8%)명이 사망하여 양 군간의 절대적 사망 위험차는 5.5%의 차이가 난다고 보고하였다. 하지만 수술적 치료를 받은 환자들과 경과 관찰을 한 환자들 사이에서 전립선암 관련 사망률과 기타 원인 사망률 사이에 유의한 통계학적 차이가 없음을 보고하였다(p 값>0.05). PIVOT trial의 하위그룹 분석을 보면 저위험도 환자들에서 근치적 전립선절제술은 10년동안 관찰시 모든 사망원인(HR: 1.15; 95% CI: 0.80-1.66)이나 전립선암 특이 사망률(RR: 0.54; 95% CI: 0.26-1.13)을 유의하게 낮추지 못하였다. 하지만 수술 환자군이 경과 관찰군에 비해 26.2%의 큰 차이를 보이면서 질병진행이 늦었고 성기능장애와 요실금 발생은 수술 환자군이 경과 관찰군에 비해 10년 간 더 높게 발생하였다.

SPCG-4 study[6]에서 695명의 환자를 23.2년 동안 추적관찰한 결과 347명의 수술 환자군에서 200명이 사망하였고 348명의 경과 관찰 환자군에서 247명이 사망하였다. 상대적인 사망 위험(relative risk of death)은 0.56, 절대적 퍼센트 차이(the percentage of absolute difference)는 11%로 수술 환자군에서 낮은 사망률이 관찰되었다. 저위험도 환자들에서 근치적 전립선절제술이 유의하게 전체 사망률(RR: 0.57 [95% CI: 0.40-0.81]과 전이 발생(RR: 0.40; 95% CI: 0.21-0.73)을 낮춘다는 것을 보 여주었지만(p값<0.05) 암특이 생존율은 유의성을 증명하지 못했다(p값>0.05).

2016년 NEJM에 보고한 82,429명의 국소 전립선암 환자들의 10년 추적관찰연구는 수술과 방사선 치료가 질병의 진행 및 전이에 있어서 능동적 감시보다 우수하지만 수술, 방사선치료, 능동적 감시 등 어느 치료를 해도 전립선암으로 인한 사망과는 관련성이 낮다고 하였다[3]. 이들 전체 환자들 중 능동적 감시 군은 8명, 수술 환자군은 5명, 방사선 치료군은 4명에서 전립선암 관련 사망이 관찰되어 각 환자군들의 전립선암으로 인한 사망률의 차이는 없다고 하였다.

ERSPC (the Rotterdam and Helsinki arms of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer)[7,8] 연구를 보면 509명의 국소 전립선암 환자의 관찰연구에서 7.4년동안 381명의 저위험도 환자들을 관찰했을 때 10년동안 전립선암 특이 생존율은 99.1%로 관찰되고 전체 생존율은 79%로 관찰되어 근치적 수술 등의 치료를 미뤘던 환자들의 관찰 결과 근치적 치료의 부작용을 피하면서 긍정적인 결과 얻은 것을 보고 저위험 전립선암 환자의 긍정적인 능동적 감시 임상적 효과를 제시하였다.

Aizer 연구진들의 2013년도 SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) data를 이용한 연구에서는 PIVOT trial과는 다르게 더 많은 샘플을 가지고 저위험도 전립선암에서 전립선암 특이 사망률에 대해 알아보았고 watchful waiting (경과 관찰)군과 active surveillance (능동적감시)군 같은 비치료 환자군과 수술, 방사선 등의 치료군을 나눠 2.75년 기간동안 관찰비교했을 때 저위험도 환자군에서 비치료군도 좋은 치료 효과를 보이지만 65세 이상의 환자인 비치료군에서 전립선암 특이 사망률이 좀더 유의한 차이를 보였다고 보고하였다[9].

기타 문헌들을 고찰해 보면 능동적 감시와 경과 관찰은 2004-2007년도에는 전립선암이 많은 서구국가들에서 많이 행해지지 않는 치료 방침이었다. 이들 치료 방침이 전립선암에서 인정을 받기 시작한 시점은 2004년 이후로 저위험도 전립선암에 대한 정보들이 증가하면서 2010년도에 NCCN 가이드라인에 제시되고 2013년도 미국 방사선 종양학회에서 권고 치료 방침으로 제시되면서 부터이다[10]. 이 가이드라인에서는 저위험도 환자에 한해서는 항상 능동적 감시를 환자와 상의하도록 권고하기 시작하였다. 이후로 Weiner 등[11]의 SEER data 분석 보고에서 능동적 치료가 21%에서 32%로 상승하고, NCB data에서 13%에서 20%로 능동적 치료가 증가하였다고 보고하였다. 또한 Tward 등[12]의 2011년 방사선치료 현황 보고서에서 2004년도에는 34%를 차지했던 방사선 치료가 28%로 감소하였다고 보고하였다.

Klotz 등[13]도 능동적 감시의 중요 적응증 중에 하나로 저위험 전립선암을 제시하였고, Loeb 등[14]의 13년간 관찰한 스웨덴 인구 통계를 이용한 57,713명의 전립선암의 연구에서도 46%인 13,272명의 저위험도 전립선암 환자에서 나이, 교육수준, 결혼 여부, 기저질환의 유무에 따라 41%의 환자들이 능동적 감시 치료를 받고 치료의 긍정적인 결과를 보고하였다. Banerlie 등은 103명의 능동적 감시와 60명의 방사선치료를 받은 저위험도 환자들을 대상으로 비슷한 치료 효과와 예후를 보인다고 보고하였다. 하지만 삶의 질을 비교했을 때 기저치가 비슷한 점수를 보인 두 환자군에서 방사선 치료가 능동적 치료보다 장 합병증이 조금 더 많아 삶의 질이 저하된다고 보고하였다. Kim 등[15]의 보고에 의하면 저위험도 전립선암 치료를 받은 비뇨기과의사와 방사선 종양학자들을 대상으로 한 연구에서 1,366명 중 52.5%인 717명의 응답자 중 71.9%가 능동적 감시가 효과가 있고 아직도 미국에서 80%가 치료로서 덜 사용되고 있다고 느낀다고 하였다. 그 이유는 의사들이 저위험도 환자들에게 수술과 방사선 치료를 더 권장하기 때문이라고 하였다.

하지만 저위험도 전립선암의 능동적 감시에 대해 일부 문헌들은 치료적 예후의 긍정적인 면을 보고하면서 이 치료의 주의점과 추가 치료 가능한 환자들의 선별의 중요성을 보고하고 있다. Tosoian 등[16]은 7,486명의 능동적 감시의 대상인 환자들이 수술을 받았을 때 그들의 조직 검사를 검토해 본 결과 Gleason점수가 상승하는 환자들이 저위험도 전립선암에서 21.8%가 관찰되었고 8.5%가 국한된 암(non-organ confined cancer)이 아니었다고 보고하여 저위험도 환자에서 환자들을 좀더 세분하여 능동적 감시와 수술적 치료의 적응 환자들을 나눠야 됨을 강조하였다. Herden 등[17]은 468명의 능동적 감시와 126명의 경과 관찰 환자들을 전향적으로 5년간 관찰하였을 때 더 젊고 더 저위험군이 많은 능동적 감시에서 23.9%가 능동적 감시를 중단하고 수술이나 방사선 치료를 선택하였고, 경과관찰군에서는 11.9%가 경과관찰을 중단하고 12명이 약물이나 방사선 치료를 받았다고 보고하면서 능동적 감시군과 경과관찰군을 구분할 필요성이 있음을 언급하였다. Sierra 등[18]의 문헌고찰 리뷰 보고에 의 하면 Gleason점수가 6점이지만 PSA density가 높고, 양측 전립선에 종양이 관찰되고 아프리카계 미국인종, 작은 전립선 용적, 낮은 남성호르몬(testosterone level) 수치를 보이는 경우에는 능동적 감시환자라도 병의 진행으로 인해 적극적 치료가 필요할 가능성이 높은 예측 노모그램(nomogram)을 소개하였다. 하지만 능동적 치료는 저위험도 환자에서 수술과 방사선 치료만큼 효과적인 치료임을 제시하고 있었다.

추가적으로 수술과 능동적 감시(active surveillance) 또는 경과 관찰(watchful waiting)에 대한 최근의 연구들을 보면 Hussein 등의 연구진[19]들이 2015년도에 발표한 219명의 저위험도 환자의 능동적 감시 치료 방법으로 시행한 추적 조직검사에서 중간값 23개월 동안 3+4 또는 4+3 글리슨 점수로 바뀐 150 (68%)명 환자들의 예후를 보고하였다. 219명 중 160 (74%)명이 능동적 감시중 치료를 받았고 69%의 환자들이 수술을 선택하였다. 5년간 무치료 생존율(5-year treatment free survival rate)은 3+4 환자군이 22%, 4+3환자군이 10%였고 치료로 수술을 선택한 환자에서 34%는 글리슨 점수가 낮아졌고 오직 6%만이 글리슨 점수가 올라갔다. 수술로 치료 방법을 바꾼 능동적 치료 환자군에서 글리슨 점수가 상향된 시점에서 차지하는 종양 크기가 환자의 불량한 병리 결과와 연관됨을 제시하였다.

Basu 연구진 등[20]이 1996-2002년까지의 SEER 환자 데이터 정보를 가지고 11년간의 모든 사망원인과 전립선암 사망원인에 대한 분석 연구결과를 수술환자군과 경과관찰군으로 나눠 발표하였다. 전체 11,036명 중 8,462 (77%)명이 전립선 제거 수술을 받았고 수술이 경과 관찰보다 좋은 평균 시간은 전체 생존 1.1개월(95%CI, -25, 28; P=0.94)과 암 특이 생존 1.7개월(95%CI, -25, 29; P=0.90)로 통계학적 차이가 없었다. 아주 소수의 1% 환자들이 수술의 혜택을 보았고 기저질환이 수술의 긍정적 효과를 보는데 중요하다고 언급하였다.

이처럼 기존 가이드라인에서 방사선 치료, 수술적 치료가 유의한 사망률에 있어 차이가 없고 ProtecT-trial[3,21]을 포함한 기타 연구에서 방사선치료, 수술적 치료, 치료 안 한(능동적 감시) 군에서의 암관련 사망률의 차이가 없음이 기존 권고안에 반영되어 있다. 그러므로 능동적 감시도 수술적 치료나 방사선 치료에 준해 저위험도 전립선암 환자에서 권고할 수 있는 치료적 방안이다.

● 참고문헌

1. Adolfsson J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int 2008;102(1):10-4.

2. Iversen P, Madsen PO, Corle DK. Radical prostatectomy versus expectant treatment for early carcinoma of the prostate. Twenty-three year follow-up of a prospective randomized study. Scand J Urol Nephrol Suppl.1995;172:65-72.

3. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med 2016;375(15):1415-24.

4. Wilt TJ, Jones KM, Barry MJ, et al. Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer.N Engl J Med 2017;377(2):132-42.

5. Wilt TJ. The Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial: VA/NCI/AHRQ Cooperative Studies Program #407 (PIVOT): design and baseline results of a randomized controlled trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting for men with clinically localized prostate cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2012;2012(45):184-90.

6. Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014;370(10):932-42.

7. Bul M, van den Bergh RC, Zhu X, et al. Outcomes of initially expectantly managed patients with low or intermediate risk screen-detected localized prostate cancer. BJU Int 2012;110(11):1672-7.

8. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up N Engl J Med 2012;366(11):981-90.

9. Aizer AA, Chen MH, Hattangadi J, D’Amico AV. Initial management of prostate-specific antigen-detected, low-risk prostate cancer and the risk of death from prostate cancer. BJU Int 2014;113(1):43-50.

10. Haffty BG, Lawton CA, Sandler H. Watchful Waiting-Active Surveillance in Low-Risk Prostate Cancer. JAMA Oncol 2015;1(5):688-9.

11. Weiner AB, Patel SG, Etzioni R, Eggener SE. National trends in the management of low and intermediate risk prostate cancer in the United States. The Journal of Urology 2015;193(1):95-102.

12. Tward J BL, Shrieve D. Definitive treatment of localized prostate cancer: time and geographic trends—2015 Genitourinary Cancers Symposium. J Clin Oncol 2015;33(suppl 7):abstr 132.

13. Klotz L, Emberton M. Management of low risk prostate cancer: active surveillance and focal therapy. Curr Opin Urol 2014;24(3):270-9.

14. Loeb S, Berglund A, Stattin P. Population based study of use and determinants of active surveillance and watchful waiting for low and intermediate risk prostate cancer. The Journal of Urology 2013;190(5):1742-9.

15. Kim SP, Gross CP, Nguyen PL, et al. Perceptions of Active Surveillance and Treatment Recommendations for Low-risk Prostate Cancer: Results from a National Survey of Radiation Oncologists and Urologists. Medical Care 2014;52(7):579-85.

16. Tosoian JJ, JohnBull E, Trock BJ, et al. Pathological outcomes in men with low risk and very low risk prostate cancer: implications on the practice of active surveillance. The Journal of Urology 2013;190(4):1218-22.

17. Herden J, Weissbach L. Utilization of Active Surveillance and Watchful Waiting for localized prostate cancer in the daily practice. World J Urol 2018.

18. Sierra PS, Damodaran S, Jarrard D. Clinical and pathologic factors predicting reclassification in active surveillance cohorts. Int Braz J Urol 2018;44.

19. Hussein AA, Welty CJ, Ameli N, et al. Untreated Gleason Grade Progression on Serial Biopsies during Prostate Cancer Active Surveillance: Clinical Course and Pathological Outcomes. The Journal of Urology 2015;194(1):85-90.

20. Basu A, Gore JL. Are Elderly Patients With Clinically Localized Prostate Cancer Overtreated? Exploring Heterogeneity in Survival Effects. Medical Care 2015;53(1):79-86.

21. Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA, et al. Patient-Reported Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer. N Engl J Med 2016;375(15):1425-37.

KQ 3. 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술은 방사선 치료에 비해 생존율이 높은가?

개요

국소 또는 저위험도 전립선 암으로 진단받은 환자는 치료 후 다른 암종에 비해 비교적 장기간 생존한다[1,2]. 이러한 현실을 감안할 때, 저위험도 전립선암 환자와 그 임상의는 여러 치료의 장기적인 종양학적 결과를 이해하는 것이 중요하다. 임상적으로 저위험도 국소 전립선 암 환자의 주된 치료 방법은 근치적 전립선절제술, 방사선 치료, 능동적 감시 등이 있다. 그러나 이러한 치료법에 대한 직접적인 비교가 과거에는 거의 없었기 때문에 이러한 저위험도 국소 전립선암의 여러 치료 방법들의 상대 적인 치료 효과에 대해서는 불일치와 불확실성이 계속되었다[3,4].

그러나 최근들어 이에 관한 연구들이 활발해져서 몇몇 연구들에서는 해부학적인 질환의 범위와 기타 예후 인자에 대해 방사선 치료의 결과는 전립선 절제술의 결과와 유사하다고 보고되고 있다[5,6]. 또한 다른 주요 연구결과들을 살펴보면 15만 명이 넘는 환자를 대상으로 하는 전립선 암에 대한 메타분석 연구에서 저 위험도 전립선암 환자에게 근치적 전립선 절제술과 방사선 치료의 결과를 비교한 무작위 연구는 없으며 T stage, Gleason score, PSA 값의 위험 그룹 비교는 방사선 치료와 수술 군간에 유사한 결과를 보고했다[7]. 그리고 또 다른 연구에서는 근접치료(brachytherapy)와 근치적 전립선 절제술의 저위험 및 중등 위험군의 치료 성공률을 후향적으로 비교한 결과 전립선암 특이 사망률은 0.5%로 비슷하였다[8].

무작위 3상 ProtecT 임상 시험에서 저위험도 환자에서 방사선 치료의 유효성을 수술 및 적극적인 모니터링과 비교한 결과 10년 전체 생존율과 전립선암 특이 생존율은 치료군 간의 차이가 없었다[9].

또한 임상적 진행 및 전이성 질환의 발생률은 수술과 방사선 치료군 간의 차이가 없었다.

최근에 발표 된 RCT (CHHiP, RTOG 04-15)의 5년 결과는 저위험도 또는 중간 위험도 전립선암 환자에서 중등도 저농축 방사선 치료(modestly hypofractionated RT)가 통상적으로 분획화된 방사선 치료(conventionally fractionated)보다 열등하지 않음을 보여주어 참고할 만하다[10,11].

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

기존 유럽 2017 전립선암 가이드라인[12]에 따르면 기대 수명이 10년 이상인 환자나 PSA 수치, Gleason score, clinical T stage (임상병기), biopsy (조직검사) 결과에 따라 low risk (저 위험도) 또는 intermediate risk (중등 위험도) 환자군에서 근치적 수술 또는 방사선치료를 권고등급 A, 근거수준 1로 시행할 것을 권고하고 있다. 2007 AUA 전립선암 가이드라인[13]에서는 저위험도 환자군에서 active surveillance (적극적 추적관찰), interstitial prostate brachytherapy (조직내 근접치료), external beam radiotherapy (외부방사선조사요법), and radical prostatectomy (근치적 전립선적출술) 중 한가지를 치료 방법으로 제시하고 있다. 2016 NCCN[14], 2014 NICE 가이드라인[15]에서도 방사선 치료와 근치적 전립선적출술을 모두 치료법으로 제시하고 있다. 요약하면 국외 가이드라인에 따르면 저위험도 전립선암의 치료에 있어 근치적 전립선절제술과 방사선 치료는 생존율에 있어 유의한 차이가 없으므로 근치적 전립선절제술 또는 방사선 치료를 모두 권고할 수 있다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약

2016년 NEJM에 발표된 Hamdy 등[9]의 연구결과는 Protec trial[16]의 10년간의 추적관찰 결과를 보여주었다. 이에 따르면 수술적 치료와 방사선 치료가 국소 전립선 환자들 사이에서는 전립선암 관련 사망률과 기타 원인 사망률 사이에 유의한 통계학적 차이가 없음을 보고하였다. Protect trial의 하위그룹들 분석에서도 저위험도 환자들에서 근치적전립선 적출술(13 men; 2.4 per 1000 personyears; 95% CI, 1.4 to 4.2)과 방사선치료(16 men; 3.0 per 1000 person-years; 95% CI, 1.9 to 4.9)의 전이 발생에 있어서도 통계적 차이가 없었다. 또한 진행에 있어서도 근치적전립선 적출술(46 men;8.9 events per 1000 person-years; 95% CI, 6.7 to 11.9)과 방사선치료(46 men; 9.0 events per 1000 person-years; 95% CI, 6.7 to 12.0)의 전이 발생에 있어서도 통계적 차이가 없었다. 또한 2010년 JAMA에 발표된 Julia H 등[17]의 연구에 따르면 총 309개의 논문들을 취합하여 저위험도 전립선암 환자들의 질 보정 생존년(Quality-adjusted life year/QALY)을 보고하였다. 방사선 치료군은 10.51 QALYs를 보였고 전립선 수술군은 10.23 QALYs를 보여 유사한 결과를 보여주었다. 2015년 Roach, M. 등[18]은 10년 전립선암 특이 생존율에서 방사선 치료와 수술군간의 차이가 1% 이하라 하였고, Schreiber D 등[19]도 유사한 결과를 발표했다.

2015년 Wolff RF 등의 메타분석연구[20]에 따르면 방사선 치료와 수술군간의 효과에 차이가 없었고, 2017년 Jayadevappa R 등[21]은 메타분석으로 대기요법에 비교한 생존 이득이 전립선 수술군(allcause HR=0.63 CI=0.45, 0.87; disease-specific HR=0.48 CI=0.40, 0.58)과 방사선 치료군(all-cause HR=0.65 CI=0.57, 0.74; disease-specific HR=0.51 CI=0.40, 0.65)에서 유사함을 보여주었다.

또한 기존 가이드라인에서 방사선 치료, 수술적 치료가 유의한 사망률에 있어 차이가 없고 기타 연구에서 방사선치료, 수술적 치료, 치료 안 한(능동적 감시) 군에서의 암 관련 사망률의 차이가 없음이 기존 권고안에 반영되어 있다. 그러므로 저위험도 전립선암에서 수술적 치료와 방사선 치료는 모두 권고할 수 있는 치료적 방안이다.

참고문헌

1. Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, Kolon TF, Fine J. Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer. Jama 1995;274(8):626-31.

2. Lu-Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet (London, England) 1997;349(9056):906-10.

3. Fowler FJ, Jr., McNaughton Collins M, Albertsen PC, Zietman A, Elliott DB, Barry MJ. Comparison of recommendations by urologists and radiation oncologists for treatment of clinically localized prostate cancer. Jama 2000;283(24):3217-22.

4. Moul JW. Radical prostatectomy versus radiation therapy for clinically localized prostate carcinoma: the butcher and the baker selling their wares. Cancer 2002;95(2):211-4.

5. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Jama 1998;280(11):969-74.

6. Gretzer MB, Trock BJ, Han M, Walsh PC. A critical analysis of the interpretation of biochemical failure in surgically treated patients using the American Society for Therapeutic Radiation and Oncology criteria. The Journal of Urology 2002;168(4 Pt 1):1419-22.

7. Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004;43(4):316-81.

8. Arvold ND, Chen MH, Moul JW, et al. Risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy or brachytherapy in men with low or intermediate risk disease. The Journal of Urology 2011;186(1):91-6.

9. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. The New England Journal of Medicine 2016;375(15):1415-24.

10. Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensitymodulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. The Lancet Oncology 2016;17(8):1047-60.

11. Lee WR, Dignam JJ, Amin MB, et al. Randomized Phase III Noninferiority Study Comparing Two Radiotherapy Fractionation Schedules in Patients With Low-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol 2016;34(20):2325-32.

12. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. European Urology 2017;71(4):618-29.

13. Thompson I, Thrasher JB, Aus G, et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. The Journal of Urology 2007;177(6):2106-31.

14. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, et al. Prostate Cancer, Version 1.2016. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN 2016;14(1):19-30.

15. Graham J, Kirkbride P, Cann K, Hasler E, Prettyjohns M. Prostate cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ (Clinical research ed) 2014;348:f7524.

16. Lane JA, Donovan JL, Davis M, et al. Active monitoring, radical prostatectomy, or radiotherapy for localised prostate cancer: study design and diagnostic and baseline results of the Protect randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology 2014;15(10):1109-18.

17. Hayes JH, Ollendorf DA, Pearson SD, et al. Active surveillance compared with initial treatment for men with low-risk prostate cancer: a decision analysis. Jama 2010;304(21):2373-80.

18. Roach M, 3rd, Ceron Lizarraga TL, Lazar AA. Radical Prostatectomy Versus Radiation and Androgen Deprivation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer: How Good Is the Evidence? International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2015;93(5):1064-70.

19. Schreiber D, Rineer J, Weiss JP, et al. Clinical and biochemical outcomes of men undergoing radical prostatectomy or radiation therapy for localized prostate cancer. Radiation Oncology Journal 2015;33(1):21-8.

20. Wolff RF, Ryder S, Bossi A, et al. A systematic review of randomised controlled trials of radiotherapy for localised prostate cancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2015;51(16):2345-67.

21. Jayadevappa R, Chhatre S, Wong YN, et al. Comparative effectiveness of prostate cancer treatments for patient-centered outcomes: A systematic review and meta-analysis (PRISMA Compliant). Medicine 2017;96(18):e6790.

KQ 4. 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 병리학적 불량 예후인자를 보이는 경우 보조 방사선치료를 시행하는 경우 시행하지 않는 경우에 비해 생존율에 도움을 주는가?

개요

국소 전립선암으로 진단받은 남성에서 근치적 전립선절제술은 우수한 국소 조절 및 장기간 생존율을 보여준다[1]. 그러나 암이 전립선 피막을 벗어나거나 정낭을 침범한 경우(pT3) 국소 재발의 위험률은 10%에서 50%로 다양하다[2-4]. 술 전 PSA와 더불어 근치적 전립선절제술 후 글리슨 점수, 절제면 양성, 정낭침범은 생화학적 재발의 독립적 인자들이다[5,6]. 즉 근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자는 절제면 양성(R1), 정낭침범 및 전립선 피막 침범 등으로 이는 재발의 위험인자이다. 10년 이상 추적한 두 무작위 대조 연구들(European Organization for the Research and Treatment of Cacner (EORTC) trial 22911, Southwest Oncology Group (SWOG) 8794 trial)에서 근치적 전립선 절제술 후 불량한 병리학적 소견을 보인 환자들은 60% 이상 추적기간 중 생화학적 재발, 임상적 진행 또는 사망하였다[7,8].

근치적 전립선절제술 후 절제면 양성(R1) 또는 pT3 환자들에서 관찰군(wait-and-see policy)과 보조방사선치료군을 비교한 무작위 대조군 연구들에서는 보조방사선치료군이 암의 국소 조절(local control)과 생화학적 무진행 생존율(biochemical progression-free survival)이 더 우수하였다[9-11]. EORTC trial 22911의 장기추적(중간추적기간 10.6년)결과에서는 절제면 양성인 70세 미만의 환자에서 보조방사선치료가 임상적 무진행 생존율(clinical progression-free survival)을 향상시켰으나 70세 이상 환자들에서는 오히려 방사선치료와 관련한 해로운 영향을 미칠 수 있다고 하였다[7].

pT3N0M0 환자들에서 비교한 SWOG 8794 trial의 장기추적(중간추적기간 12.5년) 결과에서는 근치적 전립선절제술 후 18주 내 보조방사선치료가 PSA 재발, 전이, 호르몬치료를 감소시켰고 생존율을 유의하게 증가시켰다[8].

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

2015년 대한비뇨기종양학회가 발간한 전립선암 진료지침에 따르면 기대여명 10년 이상인 경우 능동적 감시, 방사선치료 혹은 근치전립선절제술 중에서 치료를 결정하며 수술 후 수술가장자리 양성, 정낭침범, 전립선피막침범, 수술 후 전립선특이항원 상승 등의 소견이 보이는 경우에는 추가적인 방사선치료를 고려하며 림프절 전이가 확인될 경우에는 남성호르몬 박탈요법을 시행하고 추가적인 방사선치료를 고려할 것을 권고하고 있다(권고등급 A). EAU 2016년 전립선암 가이드라인에서는 근치적 전립선절제술 후 탐지불가능한(undetectable) PSA이며 pT3N0M0인 환자에서는 생화학적 무재발 생존율(biochemical-free survival) 향상 때문에 보조방사선요법을 권유하고 있으며(권고등급 A, 근거수준 1a)[7,8,12,13], NCCN 2016 전립선암 가이드라인에서는 보조방사선치료의 적응증은 pT3, 수술 절제면 양성, 글리슨 점수 8-10 또는 정낭침범이며 수술의 부작용이 회복되었다면 수술 후 1년 내에 보조방사선요법을 시행할 것을 권고하였다(권고등급 2A)[14]. AUA/ASTRO 2013년 전립선암 가이드라인에서는 정남 침범, 수술 절제면 양성 또는 전립선 피막침범 등 병리학적 불량한 예후인자를 보이는 환자들에게 생화학적 재발, 국소 재발 및 임상적 진행(clinical progression)의 감소를 위해 보조방사선 치료를 권고하고 있다(근거수준 A)[7,8,10,11,15].

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약

다음은 근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자(수술 절제면 양성(R1), 전립선 피막 침범, 정낭침범(pT3))를 보인 환자들에서 관찰군과 보조방사선치료군으로 무작위 배정하여 10년 이상 추적한 연구들이다.

1) EORTC trial 22911[7]

pT2-3N0R1 환자 1,005명을 관찰군(wait-and-see policy; n=503)과 보조방사선치료군

(postoperative irradiation, 60 Gy; n=502)으로 무작위 배정 후 중간추적 기간 10.6년(2개월-16.6년)안 추적하였다. 보조방사선치료는 10년 생화학적 무진행 생존율(biochemical progression-free survival)을 유의하게 향상시켰다(198 [39.4%] of 502 patients in postoperative irradiation group vs 311 [61.8%] of 503 patients in wait-and-see group had biochemical or clinical progression or died; HR 0.49 [95% CI 0.41-0.59]; p<0.0001). 국소 재발 또한 보조방사선치료군이 관찰군보다 더 우수하였다. 그러나 보조방사선치료는 임상적 무진행 생존(clinical progression-free survival)을 향상시키지는 못했다. 수술 절제면 양성인 70세 미만의 환자에서 보조방사선치료가 임상적 무진행 생존율(clinical progression-free survival)을 향상시켰으나 70세 이상 환자들에서는 오히려 방사선치료와 관련한 해로운 영향을 미칠 수 있다고 하였다. Grade 4 독성(toxicity)은 두 군에서 관찰되지 않았으며 후기 부작용은 보조방사선치료군에서 더 빈번하였다(10년 누적 발생률 70.8 vs 59.7%; p=0.001).

2) SWOG 8794 trial[8]

pT3N0M0 431명의 환자를 보조방사선치료군(60-64 Gy; 중간추적기간 12.5년; n=214)과 관찰군(중간추적기간 12.7년; n=211)으로 무작위 배정하여 추적하였다. 보조방사선치료는 10년 무전이 생존율(metastasis-free survival)을 유의하게 증가시켰다(보조방사선치료군 71% vs 관찰군 61%, 중간생존 연장기간 1.8년; p=0.016). 10년 전체 생존율 또한 보조방사선치료군에서 유의하게 증가하였다(보조방사선치료군 74% vs 관찰군 66%, 중간 생존 연장기간 1.9년; p=0.023). 요약하면 pT3N0M0 환자들에서 근치적 전립선절제술 후 18주 내 보조방사선치료는 PSA 재발, 전이, 호르몬치료의 필요성을 감소시키고 생존율을 유의하게 증가시킨다.

3) ARO trial[12]

pT3N0이고 수술 후 PSA <0.1 ng/mL에 도달환 환자 385명을 관찰군(중간추적기간 113개월)과 보조방사선치료군(60 Gy, 중간추적기간 111개월)으로 무작위 배정하였다. 보조방사선치료는 근치적 전립선절제술 후 6-12주에 60 Gy (30 fractions) 시행하였다. 10년 무진행 생존율(progression-free survival)은 보조방사선치료군 56%, 관찰군 35%였으며(p<0.0001) 특히 관찰군 중 pT3b와 R1 환자들의 무진행 생존율은 각각 28%와 27%로 더욱 감소하였다. 그러나 무전이 생존율(Metastasis-free survival)이나 전체 생존율은 보조방사선치료군에서 관찰군보다 유의한 증가를 보여주지 못했다. 요약하면 pT3 환자에서 근치적 전립선절제술 후 보조방사선치료는 생화학적 무진행 생존율을 향상시키나 방사선치료 관련 부작용은 드물고 대부분 경하였다. 특히 수술 절제면 양성인 환자에서 보조방사선치료의 이득이 가장 크다.

근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자(수술 절제면 양성(R1), 전립선 피막 침범, 정낭침범(pT3)는 생화학적 재발 및 임상적 진행의 위험인자이므로 적극적 추가 치료를 고려할 수 있다고 생각된다[2-8]. 보조방사선치료는 생화학적 무진행 생존율과 국소 조절에 효과적이며[7-12] 특히 70세 미만의 환자들에서는 임상적 무진행 생존율의 유의한 증가를 보여주었다[7]. 그러나 원격전이와 전체 생존율에 대한 효과는 아직 명확하지 않다[7-12]. 또한 이러한 수술 후 병리학적 불량 예후인자를 보이는 환자에 대해서 보조방사선치료의 시기와 관련해서는 조기 보조방사선치료, 지연 보조 방사선치료에 대해서는 이견이 있으며 특히 근접관찰 후 PSA 등의 생화학적 재발이 확인되는 경우 방사선 치료를 시행하는 구제방사선치료 사이의 우선 적용에 대해서는 이견이 있는 상황이다.

● 참고문헌

1. Panel NIoHCD. Consensus statement: the management of clinically localized prostate cancer. NCI Monogr 1988;7.

2. Epstein J, Carmichael M, Partin A, Walsh P. Is tumor volume an independent predictor of progression following radical prostatectomy? A multivariate analysis of 185 clinical stage B adenocarcinomas of the prostate with 5 years of followup. The Journal of Urology 1993;149:1478-81.

3. Myers RP, Fleming TR. Course of localized adenocarcinoma of the prostate treated by radical prostatectomy.The Prostate 1983;4:461-72.

4. Karl A, Buchner A, Tympner C, Kirchner T, Ganswindt U, Belka C, et al. The natural course of pT2 prostate cancer with positive surgical margin: predicting biochemical recurrence. World J Urol 2015;33:973-9.

5. Kupelian PA, Katcher J, Levin HS, Klein EA. State T1-2 prostate cancer: a multivariate analysis of factors affecting biochemical and clinical failures after radical prostatectomy. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1997;37:1043-52.

6. Collette L, van Poppel H, Bolla M, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Patients at high risk of progression after radical prostatectomy: do they all benefit from immediate post-operative irradiation? (EORTC trial 22911). European Journal of Cancer 2005;41:2662-72.

7. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, Vekemans K, Da Pozzo L, De Reijke TM, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). The Lancet 2012;380:2018-27.

8. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: longterm followup of a randomized clinical trial. The Journal of Urology 2009;181:956-62.

9. Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). The Lancet 2005;366:572-8.

10. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Störkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. Journal of Clinical Oncology 2009;27:2924-30.

11. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. Jama 2006;296:2329-35.

12. Wiegel T, Bartkowiak D, Bottke D, Bronner C, Steiner U, Siegmann A, et al. Adjuvant radiotherapy versus wait-and-see after radical prostatectomy: 10-year follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 trial.European Urology 2014;66:243-50.

13. Mottet N, Bellmunt J, Briers E, Bolla M, Cornford P, De Santis M. EAU—ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. 2016.

14. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, D’Amico AV, Davis BJ, Eastham JA, et al. Prostate cancer, version 1.2016. Journal of the National Comprehensive Cancer Network 2016;14:19-30.

15. Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, Davis BJ, Goldenberg SL, Hahn C, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. The Journal of Urology 2013;190:441-9

KQ 5. 저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 시행시 골반 림프절 절제를 같이 시행하는 것이 골반 림프절 절제를 같이 시행하지 않는 것에 비해 생존율이 우수한가?

개요

현재의 많은 임상 진료지침에서 저위험도 전립선암에서 골반 림프절절제술은 추천되지 않고 있다[1-3]. 또한 저위험도 전립선암에서 불필요한 골반 림프절 절제술로 인한 비용의 증가나, 합병증을 유발하는 경우가 적지 않다는 보고도 있다[4]. 임상지침에 따르면 골반 림프절절제술은 근치적 전립선 절제술과 함께 시행함이 추천된다. 미국 비뇨기과 학회 진료지침에는 림프절 절제 가능성이 높은 경우 림프절 절제술이 추천되고 있다[2]. NCCN 진료지침에 따르면 림프절 전이 가능성이 2% 이상인 경우 골반 림프절 절제술이 권고되고 있고[1], 유럽 비뇨기과 학회의 경우 5% 이상에서 권고되고 있다[5].

이러한 권고사항에 약간의 차이는 있지만 대부분의 진료 지침에서 저위험도 전립선암에서 골반 림프절절제술은 제안되지 않고 있다.

Schiffmann 등은 SEER data를 이용한 보고에서 비록 대부분의 진료지침에서 저위험도 전립선암에서 골반 림프절절제술이 추천되지 않고 있지만 여전히 30-46%에서 림프절절제술이 시행되고 있음을 보고하였다[4]. 하지만 이렇게 시행되고 있는 저위험도 전립선암에서 림프절 절제술은 제거하는 림프절 갯수나 범위 측면에서 충분히 시행되지 않는 경우가 많다[6,7]. 즉 특별한 이득 없이 합병증의 가능성만 높이는 과정일 뿐이라는 측면이 있다. 물론 이렇게 제한적으로 시행되는 림프절절제술은 합 병증이 낮다[8]. 하지만 불필요한 과정을 진료 지침에 반하여 시행할 이유는 없다는 관점이 많다.

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가

미국의 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 진료지침의 저자들은 골반림프절 절제술 시행 시 확장성 골반림프절 절제술이 일반적으로 행해지는 제한적 골반림프절 절제술에 비해 두배 가량 림프절 전이 진단률이 높다고 제시하였다[1]. 따라서 확장성 골반림프절 절제술은 더 정확한 병기 설정이 가능하므로 골반림프절 절제술을 시행한다면 확장성으로 시행하는 것을 추천하였다[1,2]. 또한 이러한 골반 림프절 절제술은 림프절 전이 가능성이 2% 이상인 경우 시행을 권고하였다. 이러한 기준을 통해 12.1%의 양성 림프절 전이를 놓칠 수 있지만 47.7%의 불필요한 골반림프절절제술을을 피할 수 있기 때문이다[9]. 골반림프절 절제술 방법에 대해서는 개복은 물론 복강경이나 로봇으로 시행 해도 비교적 안전하게 시행할 수 있고 합병증의 발생률은 유사하다고 제시하였다[4].

EAU 진료지침에서도 확장성으로 시행하는 골반림프절 절제술을 통해 예후에 대한 중요한 정보를 제공 받을 수 있다고 제시하면서 림프절전이 가능성이 5%보다 높은 경우에만 시행하는 것을 권고하였다[5]. 기존의 국내 전립선암 진료지침에서는 골반림프절 전이의 가능성이 2% 보다 높은 경우 골반림프절절제술을 시행하는 것을 제시하였다. 이와 같은 내용을 바탕으로 “저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 시행시 골반림프절 절제술을 같이 시행하는 것이 생존율을 향상시키지 못하므 로 골반림프절 절제술을 권고하지 않는다.”라고 추천한다.

업데이트 근거 요약

저위험도 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 시행시 골반림프절 절제술을 같이 시행하는 것은 생존율을 향상시키지 못 한다[1,2]. 최근 연구에 의하면 골반림프절 절제술을 시행했을 때 저위험도 전립선암 환자에서는 림프절 전이가 확인된 환자가 없었다고 보고된 바 있다[10]. 더 나아가 림프절양성인 경우라도 그 숫자가 적으면 예후에 큰 영향을 주지 않는다는 보고도 있다[10,11]. 오히려 골반림프절 절제술 시행으로 인한 합병증의 발생 및 입원기간 증가로, 비용의 상승을 가져올 수 있다[8]. 최근의 발표에 의하면 이러한 근거들을 바탕으로 예후에 큰 영향을 주지 않으면서 부작용만 초래할 가능성이 큰 저위험도 전립선암 환자에서의 골반림프절 절제술은 권장되지 않는다고 할 수 있다.

● 참고문헌

1. National Comprehensive Cancer Network I. Prostate cancer. Version 3, 2016, Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed: April 15, 2017.

2. Thompson I, Thrasher JB, Aus G, et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer:2007 update. J Urol 2007;177:2106-31.

3. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. Part 1: screening,diagnosis, and local treatment with curative intent. Eur Urol 2017;71:618-29.

4. Schiffmann J, Larcher A, Sun M, et al. Suboptimal use of pelvic lymph node dissection: differences in guideline adherence between robot-assisted and open radical prostatectomy. Can Urol Assoc J 2016;10:269-76.

5. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, Capitanio U, Gallina A, Suardi N, et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol 2012;61:480-7.

6. Masterson TA, Bianco FJ Jr, Vickers AJ, et al. The association between total and positive lymph node counts,and disease progression in clinically localized prostate cancer. J Urol 2006;175:1320-4.

7. Kluth LA, Xylinas E, Rieken M, et al. Does increasing the nodal yield improve outcomes in contemporary patients without nodal metastasis undergoing radical prostatectomy? Urol Oncol 2014;32:47.e41-8.

8. Briganti A, Chun FK, Salonia A, et al. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol 2006;50:1006-13.

9. Cagiannos I, Karakiewicz P, et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:1798-803.

10. Ledezma RA, Negron E, Razmaria AA, et al. Robotic-assisted pelvic lymph node dissection for prostate cancer: frequency of nodal metastases and oncological outcomes. World J Urol 2015;33:1689-94.

11. Muck A, Langesberg C, Mugler M, et al. Clinical outcomes of patients with lymph node-positive prostate cancer following radical prostatectomy and extended sentinel lymph node dissection. Urol Int 2015;94(3):296-306.