고위험도 전립선암 환자의 치료
KO 12. 고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료와 남성 호르몬 박탈요법을 병행한 군이 외 부 방사선 치료 단독군에 비해 생존율이 높은가?
개요 고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료의 효과는 이미 잘 확립이 되어 있다. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22863 연구에서는 415명의 전립선 암 환자를 외부 방사선 치료 단독군과 외부 방사선 치료와 남성 호르몬 박탈요법 병행군으로 무작위 배정한 후 10년 전반생존율(HR 0.60, 95% CI 0.45-0.80, p=0.0004), 10년 암 특이 생존율(HR 0.38, 95% CI 0.24-0.60, p<0,0001)이 모두 병행군에서 우월함을 보고하였다. 또한 EORTC 22961 연구 에서는 970명의 국소적으로 진행한 전립선암 환자에서 6개월간 남성 호르몬 박탈 요법을 병행한 군과 36개월간 병행한 군을 비교하였을 때 후자에서 5년 전반 사망률이 낮음을 보고하였다. | 또다른 대규모 전향적 무작위 연구인 NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG) PR.3/Medical Research Council (MRC) UK PR07 연구에서는 남성호르몬 박탈요법 단독군과 외부 방사선 치료와 남성 호르몬 박탈요법 병행군을 비교하였는데 전반생존율(HR 0.70, 95% CI, 0.57-0.85, p<0.001) 및 암 특이 생존율(HR 0.46, 95% CI 0.34-0.61, p<0.001)로 병행군에서 우월한 것으로 보고하였으며 3,44 SPCG-7/SFUO-3 연구에서도 외부 방사선 치료와 남성 호르몬 박탈요법 병행군이 남성호르몬 박탈 요법 단독군에 비하여 좋은 예후를 보인다고 보고한 바 있다. 제시된 대부분의 연구에서 외부 방사 선 치료와 남성 호르몬 박탈요법 병행이 암특이 생존율이나 전반 생존율에 있어 외부 방사선 치료 혹은 남성 호르몬 박탈요법 단일군보다 우월한 것으로 보고되었다.6-9. 최근 시행된 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서도 고위험 전립선암 환자에서는 근치적 전립선적출술 혹은 방사선 치료 후 장기간 남성 호르몬 박탈요법의 시행이 가장 좋은 종양학적 결과를 보여주는 치료 옵션이라고 하였다. 5,7] 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 | NCCN 가이드라인에서는 고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료와 장기간(2~3년) 남성 호 르몬 박탈요법을 병행하는 것을 category 1으로 권고하고 있다12-37. EAU 진료지침에서도 고위험 전 립선암 환자에서 76-78 Gy의 외부 방사선 치료와 장기간(2~3년) 남성 호르몬 박탈요법이 생존율 향 상에 도움이 된다고 권고하고 있다.상기 연구결과들을 토대로 [11-13] “고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료와 장기간(2-3년) 남 성 호르몬 박탈요법을 병행한 군이 외부 방사선 치료 단독군에 비해 생존율이 높으므로 고위험 전립 선암 환자에서 외부 방사선 치료와 장기간 남성 호르몬 박탈요법이 권고된다.”라고 추천한다.
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약 고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료를 할 때 적어도 75.6 cGy의 조사량이 필요하며 14 메 타 분석에서 외부 방사선 치료와 장기간 남성 호르몬 박탈요법을 병행한 군이 호르몬 단독 혹은 근접 방사선 치료(brachytherapy) 보다 생존율 향상에 도움이 된다고 보고하였다.15. 최근에는 외부 방사선 치료와 남성 호르몬 박탈요법이 NOMO 병기 뿐만 아니라 N1 병기 환자에서도 이득이 있다는 결과가 보고 되었다[16.17] 최근 여러 논문에서도 고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료와 장기간(2~3년) 남성 호르몬 박탈요법을 병행한 군이 외부 방사선 치료 및 남성 호르몬 박탈요법 단독군에 비해 생존율이 높으므 로 13,1820 고위험 전립선암 환자에서 외부 방사선 치료와 장기간 남성 호르몬 박탈요법이 권고된다. [13.18]
● 참고문헌
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KO 13. 고위험 전립선암 환자에서 근치적 전립선 절제술 시행 시 확장 골반림프절절제술 (extended pelvic ymph node dissection)을 시행한 경우는 확장 골반림프절절제술을 시행하지 않은 경우에 비해 생존율이 높은가?
개요. 고위험 전립선암 환자들은 PSA 실패나 이차 치료의 필요, 질병의 진행 또는 전이 및 전립선암으로 인한 사망의 가능성이 높은 환자군이다. 모든 고위험 전립선암 환자들이 다 좋지 않은 경과를 보이는 것은 아니지만 보존적 방법으로 질환을 치료할 경우 이 환자들의 10년 및 15년 전립선암 특이 사망률 은 각각 28.8% 및 35.5%였다. 고위험 전립선암에 대해 정해진 표준 치료법은 없지만 한 연구에서 는 림프절 전이의 확률이 15-40%인 경우 확장 골반림프절절제술을 시행해야 한다고 주장한 바 있 다. 확장 골반림프절절제술의 범위는 외장골동/정맥, 폐쇄 신경 주위, 내장골동맥의 내/외측을 포함하 는데 이 부위 외에 총장골 및 천골 앞 부위까지 포함하여 림프절을 제거해야 더 완전한 림프절절제술 이라는 의견도 있다. 유럽비뇨기과학회 전립선암 가이드라인 2016년 판에서는 각각의 부위를 별도의 통에 담아 병리과로 보내는 것을 권고하고 있다.
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가
확장 골반림프절절제술을 시행하면 제한 골반림프절절제술을 시행하는 것에 비해 약 2배 정도 림 프절 전이를 더 잘 발견할 수 있어 정확한 병기 결정이 가능하다고 하였다. 또한, 확장된 림프절 절 제술을 통한 생존율의 증가가 몇몇 후향적 연구에서 관찰되었는데 그 이유는 현미경적 전이가 제거 되었기 때문으로 생각된다. 이러한 연구 결과들에 의거하여 국내 2015 KUOS 전립선암진료지침에서는 고위험 전립선암 환자 군에서 확장 골반림프절 절제술을 시행할 것을 권고하고 있다. 2016 유럽비뇨기과학회 전립선암 가 이드라인 2016년 판에서는 Briganti, MSKCC, 또는 Roach 노모그램(nomogram)에서 림프절 전이의 가능성이 5% 이상일 경우 확장 골반림프절절제술을 시행해야 한다고 권고하였다. NCCN 2016 전립 선암 가이드라인에서는 고위험군에서의 치료 방법 중 하나로 전립선절제술 및 골반림프절절제술을 권고하고 있으나, AUA 2007 전립선암 가이드라인에서는 고위험군 전립선암에 대한 기술이 별도로 없다. Cancer Council Australia/Australian Cnacer Network (CCAACN) 2010 국소 진행성 전립선 암 가이드라인에서는 표준 골반림프절 절제술과 확장 골반림프절 절제술의 효용성을 비교한 무작위 연구는 아직까지 없다고 기술하고 있다. 요약하면 고위험 전립선암 환자군에서 확장 골반림프절 절 제술을 시행하는 것이 생존율을 높인다고 할 수는 없으나 정확한 병기 결정을 위해서 도움이 되므로 이러한 환자군에 대해 확장 골반림프절절제술 시행을 고려할 수 있다.
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용 집단에 관 한 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약
Abdollah 등은 315명의 림프절 전이가 있는 전립선암 환자들에 대해 전립선절제술 및 확장 림프절 절제술을 시행한 후 제거된 림프절의 수와 질병특이생존율과의 관계를 분석한 후향적 연구 결과를 2015년 발표하였다. 그들의 연구 결과에 의하면 중간 추적 기간 54개월 하에서 10년 질병특이생존율 은 제거된 림프절 개수가 8개일 때 75%였으나 45개였을 때 98%로 림프절 제거를 많이 할수록 질병 특이생존율이 증가함을 보고하였고 제거된 림프절 개수가 질병특이생존율을 낮추는 유의한 인자임 을 보고하였다. Ledezma 등이 수행한 로봇 전립선절제술 및 확장 림프절 절제술에 대한 다기관 연 구에서 림프절 전이가 있는 환자들의 경우 1년 생화학적 무재발 생존율이 42%, 3년 생화학적 무재발 생존율이 28%라고 하였고, 림프절 전이가 2개 이하 및 글리손 점수 7점 이하인 경우 보조적 치료 없 이 생화학적 재발에 대한 성적이 좋음을 보고하였다. 림프절 전이가 있는 전립선암에 대해 전립선 절제술과 확장 골반림프절제술을 시행한 결과를 보고한 또 다른 후향적 연구에서 평균 추적 기간 5.3 년 기간 동안 질병 특이생존율은 8.8년, 질병 특이 사망률 13.6%로 확장 골반림프절절제술이 이러한 환자군에서의 적절한 치료법이 될 수 있음을 시사하였다. 1,586명의 국소 진행성 병기 이상의 전립 선암 환자들에서의 전립선절제술과 확장 골반림프절제술의 효용성을 분석한 Moschini의 연구에서 제거된 림프절의 개수 및 보조 방사선 치료 시행 여부가 질병 특이 사망률을 낮추어 주는 유의한 인 자들이라고 하였다.10. Narita 등은 확장 골반림프절절제술과 신보조 치료(남성호르몬 차단 요법 및 estramustine 투여) 및 제한 골반림프절절제술과의 종양학적 결과를 분석한 비 무작위 후향적 연구 결 과를 보고하였는데 5년 생화학적 무재발 생존율이 각각 55%, 85%로 신보조 치료 및 제한 골반림프 절절제술의 성적이 유의하게 더 좋음을 보고하였다. 또한 확장 골반림프절절제술이 제한 골반림프 절절제술에 비해 더 많은 림프절 절제가 가능하고 림프절 전이 여부에 대해 더 정확하게 알 수 있다는 것이 2017년 체계적인 문헌 고찰을 통해 밝혀졌다.12. 림프절 전이가 있는 전립선암의 경우 림프절 전이 개수가 많은 경우 치료 예후가 안 좋고 림프절 제 거를 많이 할수록 질병 특이 생존율이 증가한다는 연구 결과는 앞에서 언급한 것처럼 많이 보고되었 지만 제한 골반림프절절제술과 비교하여 확장 골반림프절절제술의 생존율의 향상에 대한 전향적 연 구가 없었기 때문에 확장 골반림프절절제술이 생존율을 높인다고 단언할 수는 없겠다. 하지만 확장 골반림프절절제술 시행은 정확한 병기 결정에 도움이 되고 이로 인해 치료 예후 및 방법을 결정하는 데 도움이 될 수 있으므로 고위험 전립선암 환자에 대해 근치적 전립선 절제술 시행 시 확장 골반림프 절절제술 시행을 고려할 수 있을 것이다.
● 참고문헌
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• 근거표
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KQ 14. 고위험도 전립선암 환자에서 근치적전립선 절제술 후 병리학적으로 불량한 예후를 보였 을 때 술 후 보조적 방사선 치료(adjuvant RTX)는 구제 방사선 치료(salvage RTX)보다 생 존율이 높은가?
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개요
근치적 전립선 절제술은 국소 전립선암의 표준적인 치료 중 하나로서 훌륭한 장기 추적 결과를 보 여준다. 그러나 정낭침범, 피막외확대 침범, 임파선 전이 등의 불량한 병리학적 결과를 보이는 환자들 은 수술적 치료 단독요법으로는 장기간 추적관찰 시 재발의 가능성이 높아지고 생존율이 저하될 수 있다. 따라서 방사선 치료를 포함한 여러 추가 방법을 고려해야 한다. 보조적 방사선 치료(adjuvant radiotherapy)는 재발의 증거가 없는 상태에서 수술 후 1-6개월 사이에 시행하는 방사선 치료로서 전립선와(prostate bed)를 기본으로 정낭와(seminal vesicle bed)나 골반 임파선을 포함하기도 한다.[1-4]
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가
고위험도 전립선암 환자에 대한 세 가지 전향적 무작위 연구에서 보조적 방사선 치료가 관찰군 에 비해 생화학 재발률(biochemical recurrence)을 낮춘다고 보고되었다. 먼저 EORTC trial 229111 에서는 pT2-3NOR1 환자 1,005명을 관찰군(wait-and-see policy, n=503)과 보조방사선치료군 (postoperative irradiation, 60 Gy; n=502)으로 무작위 배정 후 중간추적 기간 10.6년(2개월~16.6년) 동안 추적하였다. 70세 이하 환자들에서 보조방사선치료군 502명 중 198명(39.4%)에서 생화학적/ 임상적 재발 또는 사망이 발생한 반면 관찰군 503명 중 311명(61.8%)에서 생화학적/임상적 재발 또 는 사망이 발생하여, 보조방사선치료는 10년 생화학적 무진행 생존율(biochemical progression-free survival)을 유의하게 낮추었다(HR 0.49 [95% CI 0.41-0.59]; p<0.0001). 국소 재발 또한 보조적 방 사선 치료군이 관찰군보다 더 우수하였다. 그러나 전체 생존율(Overall survival)은 보조적 방사선 치 료군에서 관찰군보다 유의한 증가를 보여주지 못했다. Grade 4 독성(toxicity)은 두 군에서 관찰되지 않았으며 후기 부작용은 보조적 방사선 치료군에서 더 빈번하였다(10년 누적 발생률 70.8 vs 59.7%; p=0.001). ARO trial은 pT3NO이고 수술 후 PSA 0.1 ng/mL에 도달환 환자 385명을 관찰군(중간 추적기간 113개월)과 보조방사선치료군(60 Gy, 중간추적기간 111개월)으로 무작위 배정하여 진행한 연구이다. 10년 무진행 생존율(progression-free survival)은 보조방사선치료군 56%, 관찰군 35%였으 며(p<0.0001) 특히 관찰군 중 pT3b와 절제면 양성 환자들의 무진행 생존율은 각각 28%와 27%로 더 욱 감소하였다. 그러나 무전이 생존율(Metastasis-free survival)이나 전체 생존율은 보조적 방사선 치 료군에서 관찰군보다 유의한 증가를 보여주지 못했다. SWOG 8794 trial에서는 pT3NOMO 431명 의 환자를 보조방사선치료군(60-64 Gy; n=214)과 관찰군(n=211)으로 무작위 배정하였다. 보조방사 선치료는 10년 무전이 생존율을 유의하게 증가시켰고(보조방사선치료군 71% vs 관찰군 61%, 중간 생존 연장기간 1.8년; p=0.016) 10년 전체 생존율 또한 보조적 방사선 치료군에서 유의하게 증가하였 다(보조방사선치료군 74% vs 관찰군 66%, 중간 생존 연장기간 1.9년; p=0.023). 불량한 병리학적 결과를 보인 환자 중 추가 치료를 시행하지 않은 환자의 50%에서 재발이 관찰되 지 않았다는 보고도 있다.6.7. 이런 환자들에게 보조적 방사선 치료를 시행하는 것은 단기간 및 장기간 부작용, 방사선 치료 비용, 치료 기간 등을 고려할 때 과잉치료일 수 있으므로 미국에서는 보조적 방 사선 치료가 약 20% 미만의 환자에게만 시행되고 있다. pT3NO 환자들을 대상으로 보조 방사선 치 료와 조기 구제 방사선 치료의 효과를 비교한 가장 대규모의 후향적 연구에서 2년 생화학적 무재발 생존율이 보조 방사선 치료군에서 91%, 5년 생화학적 무재발 생존율이 78%였고, 구제 방사선 치료 군에서 2년 생화학적 무재발 생존율이 93%, 5년 생화학적 무재발 생존율이 82%로 두 군 간 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과로 저자들은 구제 방사선 치료가 과다치료를 줄이면서도 종양학적 성적 을 유지할 수 있는 방법이라고 결론내렸다. 그러므로 고위험도 전립선암 환자에서 수술적 치료 후 즉각적인 보조적 방사선 치료를 시행하지 않고 생화학적 재발이 확인되었을 시에 시행하는 구제 방 사선 치료가 무작위 전향적 연구 결과가 빈약함에도 불구하고 옵션이 될 수 있다. 이러한 연구 결과들을 토대로, 2015년 대한비뇨기종양학회 전립선암 진료지침에서는 불량한 병 리학적 결과 즉 pT3, 수술절제면 양성, Gleason 점수 8-10, 정낭 침범 등이 보조 방사선 치료의 적응 증이 될 수 있으며 전반적인 종양학적 결과를 향상시킬 수 있다고 기술하였다(근거수준: 15). 또한 2016 유럽비뇨기과학회 가이드라인에서는 PSA가 측정되지 않을 정도로 감소한 pT3NOMO환자에서 도 최소한 생화학적 재발률은 낮출 수 있으므로 보조적 방사선 치료 요법을 환자에게 설명하라고 권 고하였다(근거수준: la). 한편 2014 NICE (National Collaborating Centre for Cancer) 전립선암 가 이드라인에서는 절제면 양성 환자에서 보조적 방사선 치료가 생화학적 재발률은 낮추지만 전반적인 생존율(overall survival) 및 질환 특이 생존율(disease specific survival)은 낮추지 못하기 때문에, 방 사선 치료의 부작용을 고려하여 보조적 방사선 치료를 실시하지 말라는 의견도 제시했다.
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네 가지 가이드라인 중 NICE 2014의 권고사항은 차이를 보인다. 수용성 및 적용성에서 국내 가이 드라인 및 다른 외국 가이드라인과 차이를 보여 배제하였다.
업데이트 근거 요약
고위험 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 후 절제면 양성, 전립선 피막 침범(extraprostatic extension, pT3) 및 정낭침범 등 병리학적 불량 예후인자가 있는 경우 보조적 방사선치료는 생존율 향 상에 도움이 되는지 여부는 논란이 있지만 관찰군과 비교해 볼 때 생화학적 재발률을 낮추는 것은 확 실하다13. 반면 재발이 의심될 때 시행하는 구제 방사선 치료 또한 종양 치료 효용이 후향적 연구에 서 보고되었다. Hsu 등은 보조적 방사선 치료와 구제 방사선 치료의 효과를 74개월 동안 추적 관찰 한 연구에서 PSA가 1.0 ng/mL 미만인 경우 조기 구제 방사선 치료는 보조적 방사선 치료와 무전이 생존/전반적 생존에서 비슷한 치료 효과를 보이나 PSA가 1.0 ng/mL 초과인 경우 지연 구제 방사선 치료는 그 성적이 그리 좋지 않음을 보고하였다.10. 고위험 환자에서 수술 후 보조적 방사선치료와 구 제 방사선치료(salvage radiotherapy)의 효과를 비교한 전향적 연구는 현재까지 보고되지 않은 상태이 나 후향적 연구에서 전이 및 전반적 생존에 대한 두 가지 방법의 치료 효과는 큰 차이가 없는 것으로 나왔고,8,11,12 현재 다양한 무작위 연구가 진행 중이다.13~15. 이 연구 결과들이 나오면 고위험도 전립선 암 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 병리학적으로 불량한 예후를 보였을 때 술 후 보조적 방사선 치 료(adjuvant RTx)와 구제 방사선 치료(salvage RTx) 중 어떠한 치료법이 생존율을 높일 수 있을 지 확실해 질 수 있을 것이다 [16,17]
술 후 즉각적인 보조 방사선 요법과 관련하여 방사선 요법의 단기(15-35%) 및 장기적인 부작용 (2-8%)도 반드시 고려해야 한다8, 18. 술 후 보조적 방사선 치료와 구제 방사선 치료 방침을 정할 때 개별 환자의 임상적, 병리학적 특징을 고려한 정확한 환자 선택이 매우 중요하다.[16,17]
• 참고문헌
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• 근거표
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KO 15. 고위험 전립선암 환자에서 능동적 감시는 근치적 전립선절제술에 비해 생존율이 낮은가?