전이성 전립선암 환자의 치료

KQ 17. 전이성 전립선암 환자에서 고환절제술이나 생식샘자극호르몬분비호르몬 작용제를 근간 으로 하는 남성호르몬 박탈요법이 항남성호로몬 제제 단독요법에 비해 생존율을 향상시 킬 수 있는가?

개요 전이성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법은 표준치료방법이다[1,2]. 남성호르몬 박탈요법 은 고환에서의 남성호르몬 분비를 억제하거나 순환 남성호르몬의 수용체에 대한 작용을 억제함으 로서 효과를 나타낸다[1]. 전이성 전립선암 환자에서 표준치료인 남성호르몬 박탈요법에는 여러 가 지 방법(생식샘자극호르몬 분비호르몬 작용제(gonadotropin releasing hormone agonist) or GnRH antagonist, 고환절제술, 항남성호르몬제제)이 제시되었지만 어떤 방법이 다른 치료 방법보다 전체 생 존율에 있어서 더욱 효과적인지에 대해서는 논란의 여지가 있다. 그러나 여러 연구들은 항남성호르 몬제제 단독요법(antiandrogen monotherapy, bicalutamide 150 mg)이 전이성 전립선암 환자에서 고 환절제술이나 남성호르몬 박탈요법과 비교하여 적은 성기능 감소를 보이지만 여성형 유방증의 증가 와 전체 생존율의 감소를 보이는 것으로 보고하고 있다[3-5]. 최근 11개의 연구가 포함된 체계적 문헌고찰에서 전이성 전립선암 환자에게 약물학적 또는 외과 적 거세와 항남성호르몬제제 단독요법을 비교하였다. 전체 생존율에 있어서 항남성호르몬제제 단독 요법이 약물학적 또는 외과적 거세에 비교하여 감소된 생존율을 보였다(hazard ratio 1.24, 95% CI 1.05-1.48). 질환의 임상적 진행에서는 항남성호르몬제제 단독요법이 약물학적 또는 외과적 거세에 비교하여 증가된 결과를 보였다(one year: risk ratio 1.25, 95% CI 1.08-1.45, 70 weeks: risk ratio 1.26, 95% CI 1.08-1.45, two years: risk ratio 1.14, 95% CI 1.04-1.25). 치료의 실패에 있어서도 항 남성호르몬제제 단독요법이 약물학적 또는 외과적 거세에 비교하여 증가된 발생률을 보였다(one year: risk ratio 1.19, 95% CI 1.02-1.38, 70 weeks: risk ratio 1.26, 95% CI 1.08-1.45, two years: risk ratio 1.14, 95% CI 1.05-1.24)[5,6]. 또한 다른 메타 분석에서는 전이성 전립선암 환자에서 항남 성호르몬제제 단독요법이 고환절제술 또는 남성호르몬 박탈요법보다 더 낮은 전체 생존율을 보였다 (hazard ratio 1.2158, CI 0.988-1.496). 남성호르몬 박탈요법은 고환절제술에 비교하여 전체 생존율 에서 별다른 차이를 보이지 않았다(hazard ratio 1.1262, CI 0.915-1.386)[3]. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 2016년 EAU (European Association of Urology) 가이드라인에서는 전이성 전립선암 환자에게 약 물학적 또는 외과적 거세와 비교한 항남성호르몬제제 단독요법은 전체 생존율, 질환의 임상적 진 행, 치료 실패 그리고 부작용 발생으로 인한 치료중단에 있어서 덜 효과적이라고 분석한 최근의 체계 적 문헌고찰을 근거로 전이성 전립선암 환자에게 항남성호르몬제제 단독요법을 시행하지 않도록 권 고하고 있다[5]. 2016년 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에서는 항남 성호르몬제제 단독요법이 전이성 전립선암 환자에서 고환절제술 또는 남성호르몬 박탈요법보다 전 체 생존율, 질환의 임상적 진행 그리고 치료 실패에 대한 효과가 적어 주요 남성호르몬 박탈 요법으 로 권고하고 있지 않았다[5,7]. 2014년 NICE (National Institute for Health and Care Excellence) 가이 드라인에서는 전이성 전립선암 환자에서 여성형유방증은 항남성호르몬제제 단독요법에서 안면홍조 와 감소된 성기능은 고환절제술 또는 남성호르몬 박탈요법에서 더 흔하게 나타나지만 전체 생존율 에 있어서는 항남성호르몬제제 단독요법이 고환절제술 또는 남성호르몬 박탈요법보다 좋지 않음을 보고한 메타 분석과 여러 연구 결과를 근거로 제시하고 있다. 이를 종합하여 성기능을 유지하기 원하 고 여성형 유방증과 전체 생존율에 대한 부작용을 기꺼이 받아들일 수 있는 전이성 전립선암 환자에 게 항남성호르몬제제 단독요법(bicalutamide 150 mg)을 투약할 수 있다고 하였다. 이러한 경우라도 항남성호르몬제제 단독요법 중 만족스러운 성기능 유지가 되지 않는 환자에서는 bicalutamide 투약 을 중단하고 다른 남성호르몬 박탈요법을 시행할 것을 권고하고 있다[3,8,9]. 2010년 CCAACN (Cancer Council Australia/Australian Cancer Network) 가이드라인에서는 전이성 전립선암 환자에게 고환절 제술과 항남성호르몬제제 단독요법을 시행하여 두 군 사이에서 평균 치료의 실패 시기(치료 시작 후 419 vs 496 days, p=0.32)와 평균 질환의 임상적 진행(370 vs 396 days, p=0.9)에서 별다른 차이를 보 이지 않았고 전체 생존율은 치료방법에 상관없이 69개월을 보인 연구를 근거로 전이성 전립선암 환 자에게 환자의 선택에 따라 고환절제술 이나 남성호르몬 박탈요법으로 치료를 시작할 것을 권고하고 있었다. 또한 합병증에 있어서는 전이성 전립선암 환자에서 여성형유방증은 항남성호르몬제제 단독 요법에서 좀더 많이 나타나고 안면홍조와 감소된 성기능은 고환절제술 또는 남성호르몬 박탈요법에 서 더 흔하게 나타나지만 전체 생존율에 있어서는 항남성호르몬제제 단독요법이 고환절제술 또는 남 성호르몬 박탈요법보다 좋지 않음을 제시한 메타 분석 결과를 근거로 항남성호르몬제제 단독요법은 전체 생존율이 낮아서 추천하지 않는다[3,4,10].

업데이트 근거 요약 전이성 전립선암 환자에서 표준치료인 남성호르몬 박탈 요법 중 고환절제술과 LHRH agonist 또 는 antagonist 사이에서 어떤 치료 방법이 더욱 효과적인지에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 전 립선암을 조절하는 면에서 두 방법은 비슷한 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 2016년에 Sun M 등 은 전이성 전립선암으로 진단된 3,295명의 환자 중 고환절제술을 시행 받은 429명과 LHRH agonist 을 투여 받은 2,866명을 대상으로 치료 부작용을 비교하였다. 고환절제술을 받은 군에 비하여 LHRH agonist을 투여 받은 환자들에서 골절(HR 1.80), 말초 동맥 질환(HR 2.25), 정맥 혈전증(HR 1.52), 심혈관 관련 부작용(HR 1.69), 그리고 당뇨(HR 1.52)의 위험성이 높음을 제시하였다(P<0.01)[11]. 그 러나 2017년에 Chen DY 등은 전립선암으로 진단된 14,715명의 환자 중 고환절제술을 시행 받은 3,578명과 LHRH agonist을 투여 받은 11,137명을 대상으로 심혈관 부작용을 비교하여 두 군사이에 심혈관 부작용의 발생에는 유의한 차이를 보이지 않았으나(HR 1.16, P=0.09) LHRH agonist을 투여 받은 군에 비하여 고환절제술을 시행 받은 군에서 1.5년 이내에 심혈관 부작용 발생의 경향이 증가했 다고 보고하였다(HR 1.4, P=0.027)[12]. 향후 전이성 전립선암 환자에게 있어 약물학적 또는 외과적 거세, 항남성호르몬제제 단독요법을 이용한 장기적 추적 관찰이 포함된 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 필요할 것으로 생각된다. 이 연구 에는 현재의 가이드라인에 기초한 주기적인 PSA 측정이 포함된 전이성 전립선암의 생화학적 진행에 중점을 두어야 하겠다. ● 참고문헌 1. Pagliarulo V, Bracarda S, Eisenberger MA, et al. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol 2012;61:11-25. 2. Loblaw DA, Virgo KS, Nam R, et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2007;25:1596-605. 3. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000;132:566-77. 4. Schroder FH, Whelan P, de Reijke TM, et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the “European Organization for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) Protocol 30892. Eur Urol 2004;45:457-64. 5. Kunath F, Grobe HR, Rucker G, et al. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone-releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD009266. 6. Kunath F, Grobe HR, Rucker G et al. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinizing hormone-releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer: a Cochrane systematic review. BJU Int 2015;116:30-6. 7. Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M. Antiandrogens in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2007;51:306-13;discussion 14. 8. Raina R, Pahalajani G, Agarwal A, Zippe C. Long-term effectiveness of luteinizing hormone-releasing hormone agonist or antiandrogen monotherapy in elderly men with localized prostate cancer (T1-2): a retrospective study. Asian J Androl 2007;9:253-8. 9. Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ. Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer. BJU Int 2011;107:1923-9. 10. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997;32:391-5;discussion 5-6. 11. Sun M, Choueiri TK, Hamnvik OP, et al. Comparison of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists and Orchiectomy: Effects of Androgen-Deprivation Therapy. JAMA Oncol 2016;2:500-7. 12. Chen DY, See LC, Liu JR, et al. Risk of Cardiovascular Ischemic Events After Surgical Castration and Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Therapy for Prostate Cancer: A Nationwide Cohort Study. J Clin Oncol 2017;35:3697-705.