거세저항성 전립선암 환자의 치료

KQ 18. 거세저항성 전립선암 환자 중 골전이가 확인된 전립선암 환자에서 골보호제제(bone protective agents)를 사용하는 경우는 사용하지 않는 경우에 비해 골관련 합병증 (osseous complication)이 적은가?

개요 전립선암은 남성에 흔한 암 중 하나로[1] 진행된 전립선암에서 약 80% 정도는 골전이를 동반한다[2]. 골전이는 통증, 병적골절, 척수압박 등의 골관련 합병증을 유발할 수 있다[3]. 국한된 골전이에 대 한 합병증의 치료로 방사선 치료나 수술을 이용할 수 있으며 광범위한 골전이의 경우 bone-seeking radionuclide을 이용하여 증상의 완화를 도모할 수 있다[4]. 전립선암의 골전이의 경우 전이 암세포에 의한 반응으로 골아세포가 과도하게 골을 생성하지만 골용해 역시 과도하게 나타나게 된다[5]. 골 보 호제제(bone protective agents)란 병적인 골용해를 억제해함으로 뼈 관련 합병증을 예방할 목적으로 사용되는 약물들을 말한다[6,7]. 다발성 골수증과 유방암에서 골전이 병변의 골용해를 막아 효과적인 치료를 보인 2세대 bisphosphonate, pamidronate를[8,9] 전립선암의 골전이에서 골생성과 골용해를 막 아 치료 효과를 기대하고 이에 대한 3상 연구가 있었다. 하지만 pamidronate는 전립선암의 골전이에 서 골통증이나 골관련 합병증의 감소에 효과가 없었다[10]. 그 후 zoledronic acid, denosumab 등에 대 해서 연구가 진행되었으며 이에 대한 보고들이 있었다[11-14]. 거세저항성 전립선암 환자 중 골전이가 동반된 경우 골보호제제를 사용하는 경우 골관련 합병증(osseous complication)이 적다는 점은 여러 대규모 무작위 대조군 시험에서 확인되었다[11,12,14]. 하지만 예방효과가 위약군에 비하여 현저하지 못 하며 약물 부작용이 상당히 높다는 것 역시 보고되고 있다[13]. 이에 약물 시작 전 환자에게 효과에 부 작용에 대한 충분한 설명과 주의가 필요하다.

기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 2015년 대한비뇨기종양학회가 발간한 전립선암 진료지침에 따르면 골보호제제를 통한 골절을 감 소시키는 치료는 골밀도를 증가시키므로 필요한 경우 실시하기를 권유하고 있다[13]. 또한 국외 EAU, NCCN 및 CCAACN에서 역시 사용을 권고하고 있다[11,14]. 하지만 NICE 가이드라인에서는 사용을 반대하는 상이한 지침을 발표하였다[15,16]. 또한 EAU, CCAACN 가이드라인에서도 부작용 가능성과 치료필요수(1명의 치료 효과를 올리기 위해 필요한 치료 환자수)가 9명 정도라는 점을 치료 시작 전 충분히 설명 후 시작할 것을 권고하고 있다[17]. 따라서 zoledronic acid와 denosumab같은 골보호제제 사용은 거세저항성 전립선암 환자에서 골전이가 동반한 경우 골관련 합병증을 줄일 수 있어 권유할 수 있으나 부작용에 대한 충분한 설명과 주위가 필요하다.

업데이트 근거 요약 전이성 전립성 환자에서 뼈는 가장 흔한 전이부위로 거세 저항성 전립선암의 경우 대부분 골전이 를 동반하게 된다. 골전이는 통증, 병적골절, 척수압박 등의 골관련 합병증을 유발할 수 있으며 골 보호제제에 대한 연구들이 있었다. Saad 등은 거세저항성 전립선암 환자 중 골전이가 확인된 경우 bisphosphonate를 사용하여 합병증 줄일 수 있다 보고하였다[11,12]. 해당 연구에서 거세 저항성 전립선 암 환자 중 221명은 zoledronic acid를 8 mg, 221명은 4 mg, 208명은 위약을 매 3주간 15개월 간 복 용하면서 관찰하였다. Zoledronic acid 8 mg을 복용한 환자들은 신장 독성으로 4 mg으로 감량하였 으며 위약과 비교하여 합병증 발생 감소에 효과가 없었다. 4 mg은 합병증 발생 감소 효과가 있었으며 (44 vs. 33%, p=0.021) 병적 골절예방은 더욱 예방 효과가 있었다(13.1 vs. 22.1%, p=0.015). 하지만 zoledronic acid 사용 전, 치료필요수(1명의 치료 효과를 올리기 위해 필요한 치료 환자수)가 9명 정도 이며 드물지만 치명적인 턱관절 괴사의 부작용이 발생 할 수 있는 점을 환자에게 충분히 설명함이 필 요하다[17]. 최근 bisphosphonate에 대해 시행된 메타분석에서 통증조절 목적의 사용은 이득이 없으며 골관련 합병증과 병의 진행 예방에 이득이 있을 수 있으나 신기능 저하와 오심의 부작용을 고려하기 를 권고하고 있다[18] . Denosumab은 파골세포의 형성, 기능, 생존을 조절하는 RANKL(receptor activator of nuclear factor κB ligand)에 대한 사람의 단클론항체이다[6]. 거세저항성 전립선암 환자 중 골전이가 확 인된 전립선암 환자에서 Denosumab (n=950)과 zoledronic acid (n=951)를 비교한 3상 연구에서 denosumab 투여시 zoledronic acid 보다 골관련 합병증 발생시기를 20.7개월 17.1개월의 차이로 (HR: 0.82; p=0.008) 지연시켜 예방에 효과가 뛰어난 것으로 보고되었다[13]. 하지만 최근 사후재분 석(post-hoc re-evaluatoin)에서 denosumab과 zoledronic acid의 골관련 합병증 예방에 차이가 없다 는 보고가 있었다[14]. 두 약제의 부작용은 동일 하게 97%로 보고 되었으며 빈혈, 허리통증, 식욕부진, 오심, 피로, 변비, 뼈통증이 흔하게 관찰되었다. CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3 혹은 4단계 합병증은 denosumab와 zoledronic acid 각각 72%, 66% (p=0.01)에서 관찰 되었으며 치명적인 부작용(fatal adverse events)은 각각 30%, 29% (p=0.72) 확인되었다[13]. 따라서 zoledronic acid와 denosumab의 사용은 거세저항성 전립선암 환자에서 골전이를 동반한 경우 다소 골관련 합병증을 줄일 수 있지만 부작용에 대한 충분한 설명과 주의가 필요하다. ● 참고문헌 1. Parkin DM, Laara E, Muir CS. Estimates of the worldwide frequency of sixteen major cancers in 1980. Int J Cancer 1988;41(2):184-97. 2. Carlin BI, Andriole GL. 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