중간위험도 전립선암 환자의 치료

KQ 6. 중간위험 전립선암환자에서 방사선치료와 6개월 동안 호르몬 요법을 병용하는 경우가 방 사선 치료만 하는 경우 보다 생존율이 우수한가?

개요 고위험군 혹은 국소진행성전립선암 환자에서 방사선 치료와 단기간 호르몬 치료는 호르몬 치료의 부작용을 줄이면서 국소제어 및 무재발 생존율을 향상시키는 방법이었다[1-3]. 이러한 관점에서 좀 더 예후가 좋은 중간위험전립선암환자에서도 방사선 단독 치료보다는 호르몬 치료를 추가할 경우 더 나 은 예후를 기대할 수 있다는 연구결과가 제시되었다[4]. 국내에서도 중간위험전립선암환자의 63%에 서 방사선 치료와 호르몬 치료를 같이 시행하고 있다[5]. RTOG 9408에서는 EBRT (66.6 Gy)를 시행 받는 환자 1,979명을 4개월간 호르몬치료를 받는 군(n=987)과 그렇지 않는 군(n=992)으로 무작위 배정 후 중간 추적관찰 기간인 9.1년 동안 추적하였다. 이 연구에서 중간위험전립선암환자들은 방사 선치료와 호르몬 치료를 같이 시행 받은 군에서 10년 전체 생존율이 62%로 방사선 단독 치료의 54% 보다 더 높았으며(HR for death with radiotherapy alone, 1.17; p=0.03) 10년 질병특이 사망률은 더 낮은 경향을 보였다(4% vs. 8%; HR for radiotherapy alone, 1.87; p=0.001)[6]. D’Amico AV 등[7]은 206명의 방사선 치료(70 Gy)를 받은 환자들을 6개월간 호르몬치료를 받는 군(n=102)과 그렇지 않는 군(n=104)으로 무작위 배정 후 중간 추적관찰 기간 7.6년 동안 추적하였다. 호르몬 치료를 같이 시행 받은 군에서 8년 전체 생존율이 74%로 방사선 단독 치료의 61% 보다 더 높았다(HR for death with radiotherapy alone, 4.1; p=0.01). RTOG 9910 trial[8]에서는 중간위험전립선암환자들에서 방사선 치료 전 호르몬 치료 기간을 연장하는 경우(8주 vs. 28주)에 따른 10년 질병특이 생존율 95%와 96% 로 차이가 없었으며(HR 0.81; p=0.45) 10년 전체 생존율도 66%와 67%로 차이가 없었다(HR 0.95; p=0.62). PSA를 기반으로 하는 10년 재발률도 27%와 27%로 차이가 없었다(HR 0.97; p=0.77). 위의 연구들을 기반으로 중간위험전립선암환자에서 방사선 치료와 단기 호르몬요법을 같이 시행하는 경우에 생존율의 향상을 기대할 수 있다. 그러나 호르몬요법의 기간을 6개월 이상으로 늘리는 것은 추가적인 치료효과를 기대하기는 어렵다. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 2015년 대한비뇨기종양학회 전립선암 진료지침에서는 중간위험군 환자들의 경우 TROG 9601, DFCI (Dana-Farber Cancer Institute) 95096, RTOG 9408 연구들을 바탕으로 76-78 Gy의 조사량 에 단기간 4-6개월 남성호르몬박탈요법을 추천하고 있다[6,7,9]. 또한 저선량률 근접치료와 외부 방사 선치료와 함께 4-6개월 신보조/동시/보조 남성호르몬박탈요법을 병합하여 치료해 볼 수 있다고 권 장하고 있다. 2016년 유럽비뇨기과학회 가이드라인에서는 남성호르몬박탈요법이 가능한 환자에 게 IMRT와 단기간 호르몬억제요법(4-6개월)을 권장하고 있으나 만약 동반된 질환들이 있을 경우 나 성기능 장애에 대한 문제 등으로 호르몬 치료를 원치 않을 경우에는 76-80 Gy로 선량을 증가시 킨 IMRT를 시행하거나 IMRT와 근접치료를 같이 시행할 것을 권장하고 있다[4,6,10]. 2017년도 미국 비뇨기과학회 전립선암 진료지침에서는 2가지 무작위 통제 임상시험 결과들[6,7]을 토대로 외부 방사 선치료와 남성호르몬박탈요법을 시행하는 것을 권장하고 있다. 하지만 최근 보고되고 있는 것과 같 이 고선량 방사선 치료(74-80 Gy)의 효과가 입증된 상태에서 남성호르몬박탈요법이 도움이 되는지 에 대하여 추가 연구가 필요하다고 보고하고 있다[11-14]. EORTC 22991 연구[15]에서는 78 Gy로 방사 선치료를 받은 환자에서 남성호르몬박탈요법이 임상적무제발생존율을 향상시킬 수 있다고 보고하였 다. 추가적으로 좋지 않은(unfavorable) 중간위험군 환자들에게 외부방사선치료와 남성호르몬박탈요 법을 병합하는 것을 더 권장하고 있으며, 좋은(favorable) 중간위험군 환자들에게는 방사선치료 단독 요법을 권유할 수도 있다고 하였다. 2016 NCCN 전립선암 가이드라인에서도 3가지 임상연구들[6,7,9] 을 바탕으로 중간위험군 환자들에게 외부 방사선치료와 남성호르몬박탈요법을 권장하고 있다. 또한 RTOG 9910 연구[8]를 바탕으로 남성호르몬박탈요법은 단기간(4-6개월)으로 시행할 것을 권장하고 있다. 2014년 NICE 전립선암 가이드라인은 중간위험군 환자들로 국한하지 않고 국소진행전립선암 환자를 대상으로 범위를 넓혀 외부 방사선치료와 함께 6개월간의 신보조/동시/보조 남성호르몬박탈 요법을 권유하고 있다. 마지막으로 2010년 CCAACN 진행전립선암 진료지침에서도 마찬가지로 국 소진행성 전립선암 환자를 대상으로만 정의하여 중간위험군 환자들의 정확한 가이드라인은 제시하 고 있지 않다.

업데이트 근거 요약 최근에는 고선량 방사선치료(74-80 Gy)가 표준치료화 되면서 남성호르몬박탈요법의 병용 요법이 도움이 되는지에 대해서 많은 논란의 여지가 있다. 하지만 대부분의 연구들이 좋지 않은 (unfavorable) 중간위험군 환자들의 경우 남성호르몬박탈요법의 병용이 도움이 된다고 보고를 하고 있으며 가장 최근 업데이트된 2017년 미국비뇨기과학회 전립선암 진료지침에서도 이와 같은 권장을 하고 있다[16-19]. 또한 남성호르몬박탈요법을 병용하는 경우 동반질환을 동반하고 있는 경우 부작용이 나 치료 예후가 좋지 않은 경우가 있어 2016년 유럽비뇨기과학회 가이드라인과 같이 권장사항에 포 함시켜야 할 것으로 보인다[18,20-22]. ● 참고문헌 1. Pilepich MV, Krall JM, al-Sarraf M, et al. Androgen deprivation with radiation therapy compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized comparative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology 1995;45(4):616-23. 2. Roach M, 3rd, Bae K, Speight J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and externalbeam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;26(4):585-91. 3. Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005;6(11):841-50. 4. Krauss D, Kestin L, Ye H, et al. Lack of benefit for the addition of androgen deprivation therapy to doseescalated radiotherapy in the treatment of intermediate- and high-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80(4):1064-71. 5. Chang AR, Park W. Radiotherapy in prostate cancer treatment: results of the patterns of care study in Korea. Radiat Oncol J 2017;35(1):25-31. 6. Jones CU, Hunt D, McGowan DG, et al. Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2011;365(2):107-18. 7. D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008;299(3):289-95. 8. Pisansky TM, Hunt D, Gomella LG, et al. Duration of androgen suppression before radiotherapy for localized prostate cancer: radiation therapy oncology group randomized clinical trial 9910. J Clin Oncol 2015;33(4):332-9. 9. Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from the TROG 96.01 randomised trial. Lancet Oncol 2011;12(5):451-9. 10. Kupelian PA, Ciezki J, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Effect of increasing radiation doses on local and distant failures in patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(1):16-22. 11. Al-Mamgani A, van Putten WL, Heemsbergen WD, et al. Update of Dutch multicenter dose-escalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(4):980-8. 12. Dearnaley DP, Jovic G, Syndikus I, et al. Escalated-dose versus control-dose conformal radiotherapy for prostate cancer: long-term results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2014;15(4):464-73. 13. Kuban DA, Tucker SL, Dong L, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70(1):67-4. 14. Beckendorf V, Guerif S, Le Prise E, et al. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80(4):1056-63. 15. Bolla M, Maingon P, Carrie C, et al. Short Androgen Suppression and Radiation Dose Escalation for Intermediate- and High-Risk Localized Prostate Cancer: Results of EORTC Trial 22991. J Clin Oncol 2016;34(15):1748-56. 16. Castle KO, Hoffman KE, Levy LB, et al. Is androgen deprivation therapy necessary in all intermediate-risk prostate cancer patients treated in the dose escalation era? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85(3):693-9. 17. Edelman S, Liauw SL, Rossi PJ, Cooper S, Jani AB. High-dose radiotherapy with or without androgen deprivation therapy for intermediate-risk prostate cancer: cancer control and toxicity outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(5):1473-9. 18. Bian SX, Kuban DA, Levy LB, et al. Addition of short-term androgen deprivation therapy to dose-escalated radiation therapy improves failure-free survival for select men with intermediate-risk prostate cancer. Ann Oncol 2012;23(9):2346-52. 19. Amini A, Rusthoven CG, Jones BL, Armstrong H, Raben D, Kavanagh BD. Survival outcomes of radiotherapy with or without androgen-deprivation therapy for patients with intermediate-risk prostate cancer using the National Cancer Data Base. Urol Oncol 2016;34(4):165 e161-9. 20. Pickles T, Tyldesley S, Hamm J, Virani SA, Morris WJ, Keyes M. Brachytherapy for Intermediate-Risk Prostate Cancer, Androgen Deprivation, and the Risk of Death. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;100(1):45-52. 21. Lester-Coll NH, Johnson S, Magnuson WJ, et al. Weighing Risk of Cardiovascular Mortality Against Potential Benefit of Hormonal Therapy in Intermediate-Risk Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2017;109(6). 22. Bian SX, Kuban DA, Levy LB, et al. The Influence of Age and Comorbidity on the Benefit of Adding Androgen Deprivation to Dose-escalated Radiation in Men With Intermediate-risk Prostate Cancer. Am J Clin Oncol 2016;39(4):368-73.

KQ 7. 중간위험 전립선암환자에서 근치적 전립선절제술 후 병리학적 불량 예후인자를 보일 경우 추가적인 방사선치료를 하는 경우가 보조요법을 하지 않는 경우보다 생존율이 우수한가?

개요 보조요법으로서 방사선치료에 대하여는 전향적 무작위 연구가 몇몇 기관에서 발표된 바 있으며, SWOG 8794 연구에서 근치적 전립선절제술 후 pT3 환자 425명의 환자를 대상으로 보조요법(EBRT, external beam radiotherapy)을 시행한 군과 그렇지 않은 군을 나누어 12.6년 추적관찰 하였을 때 보조요법을 시행한 군이 그렇지 않은 군에 비하여 재발율을 낮추어주는 것을 확인할 수 있었다[1]. EORTC 연구에서는 1,005명의 병리학적 불량예후인자를 보이는 환자를 대상으로 보조요법(EBRT) 을 시행한 군과 그렇지 않은 군을 나누어 비교하였을 때 5년 생화학적 무재발 생존율이 각각 78%, 49%로 보조요법을 시행한 군에서 좋은 결과를 보여 주었다[2]. 또 다른 그룹에서 시행한 연구에서도 268명의 병리학적 불량예후 인자를 보이며 PSA가 측정되지 않았던 환자에서 술 후 보조방사선치료 를 시행한 군에서 5년 생화학적 무재발 생존율이 72%, 54%로 보조요법을 시행한 군에서 좋은 결과 를 확인할 수 있었다[3]. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 NICE 2016 guideline에서는 “수술 직후(immediate postoperative) 방사선 요법”은 positive surgical margin에서도 권장하고 있지 않다. 하지만 EAU guideline, NCCN guideline 등 주요 진료지침에서 는 전립선절제술 시행 후 병리학적으로 불량한 예후를 보일 때 특히 pT3, positive surgical margin, Gleason 점수 8점 이상, 정낭침범이 있는 경우 보조 방사선 치료를 권고하고 있다. 이러한 진료지침 은 비교적 최근의 중요한 3개의 무작위 임상시험에서 나타난 보조 방사선 치료의 무생화학적 재발 측 면에서의 우수성에 그 기반을 두고 있다고 할 수 있다[4-6].

NICE 2014에서 수용성은 국내 진료 현실과 다른 가이드라인과 차이나는 부분이 있었다. 적용성 부분은 크게 무리가 없었으나 치료 시기의 문제에 대해서 추가 논의가 필요한 부분이 있었다. 업데이트 근거 요약 최근에는 보조 방사선 요법과 조기 구제 방사선 치료가 우수한 측면이 없다는 연구 결과도 발표되 고 있으나[7] 후향적 연구로 앞에서 언급된 3가지의 무작위 임상시험에 비하여 근거의 신뢰성이 떨어 진다. 특히 가장 최근 연구에서도 pT3 또는 절제면 양성인 환자에서 보조 방사선치료를 시행한 군이 조기 구제 방사선치료(early-salvage radiotherapy)를 시행한 군 보다 무생화학적 재발률이 우수한 것 으로 나타났다[8,9]. 따라서 전립선 절제술 후 병리학적 불량 예후 인자를 보이는 경우 특히 pT3 또는 절제면 양성 보이는 경우에는 보조 방사선 치료를 고려할 수 있다. ● 참고문헌 1. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009;181:956-62. 2. Van der Kwast TH, Bolla M, Van Poppel H, et al. Identification of patients with prostate cancer who benefit from immediate postoperative radiotherapy: EORTC 22911. J Clin Oncol 2007;25:4178-86. 3. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 2009;27:2924-30. 4. Bolla M, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2012;380:2018. 5. Wiegel T, et al. Adjuvant Radiotherapy Versus Wait-and-See After Radical Prostatectomy: 10-year Follow-up of the ARO 96-02/AUO AP 09/95 Trial. Eur Urol 2014;66:243. 6. Thompson IM, Jr., Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006;296:2329-35. 7. Fossati N, et al. Long-term Impact of Adjuvant Versus Early Salvage Radiation Therapy in pT3N0 Prostate Cancer Patients Treated with Radical Prostatectomy: Results from a Multi-institutional Series. Eur Urol 2017;71(6):886-93. 8. Buscariollo DL, et al. Long-term results of adjuvant versus early salvage postprostatectomy radiation: A large single-institutional experience. Pract Radiat Oncol 2017;7(2):e125-33. 9. Hwang WL, et al. Comparison Between Adjuvant and Early-Salvage Post prostatectomy Radiotherapyfor Prostate Cancer With Adverse Pathological Features. JAMA Oncol 2018:e175230. doi: 10.1001/ jamaoncol.2017.5230. [Epub ahead of print]

KQ 8. 중간위험 전립선암 환자 중 수술 후 림프절 전이가 있는 환자에서 보조남성호르몬 차단요 법은 경과 관찰에 비해 생존율이 높은가?

개요 수술 후 림프절 전이가 있는 환자 중 중간위험 전립선암 환자만을 대상으로 보조남성호르몬 차단 요법과 경과 관찰을 비교한 연구는 아직 없다. 보조남성호르몬 차단요법에 관한 연구는 주로 방사선치료에 병행하여 사용된 용법(combination therapy)으로 진행되고 있고 현재까지 근치적전립선절제술 후 시행된 연구는 소수가 발표된 실정이 다. 하지만 환자들을 위험도에 따라 분류하지 않고 분석하였거나 고위험 환자와 함께 국소적으로 진 행된 전립선암(locally advanced prostate cancer) 환자에 포함하여 분석하였다. 한 무작위 비교연구에서는 국소적으로 진행된 전립선암 환자(T3-4, any N; or any T, N+)에서 보 조남성호르몬 차단요법은 무병생존의 연장은 있었으나 전체 생존의 연장은 관찰되지 않았다[1]. 환자 의 위험도에 따른 분류 없이 SEER data를 이용한 코호트 연구(cohort study)에서 수술 4개월 이내에 시행한 보조남성호르몬 차단요법은 전체 생존에서의 이점은 없었다[5]. 국내에서 위험도에 따른 분류 없이 근치전립선절제술 후 림프절 전이가 진단된 40명의 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 보조 남성호르몬 박탈요법은 환자의 생존율과 병의 진행을 호전시키지 못하였다[4]. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 수술 후 림프절 전이가 있는 중간위험 전립선암 환자만을 따로 언급한 기존의 진료지침은 없다. 수술 후 림프절 전이가 확인되면 수술 전 임상적 위험도와 상관없이 병리학적 국소진행성암(locally advanced disease)으로 분류하여 언급하고 있다.

EAU guideline과 NCCN guideline, CCAACN guideline에서는 공동으로 하나의 무작위 비교연구 결과를 언급하고 있으나 각각의 권고는 조금씩 다르다. 이들이 공통적으로 언급하고 있는 연구에서 는 수술 후 림프절전이가 발견된 환자에 즉각적인 보조 남성호르몬 박탈요법을 시행한 경우 경과 관 찰한 군에 비해 생존을 유의하게 연장함을 보였다[2]. 하지만 이 연구에서는 대부분의 참여자들이 다 량의 결절성 질환 및 다중 악성 종양의 특징(high-volume nodal disease and multiple adverse tumour characteristics) 등을 가지고 있었고 장기 추적 관찰에서 보조남성호르몬 차단요법의 기간에 따라 부 작용도 함께 증가하였다[3]. 따라서 EAU guideline에서는 수술 후 임파선 전이가 있는 환자에 관한 연 구들은 매우 이질적인 환자들에 대한 결과로서 일괄적으로 적용하기는 어렵고 그러므로 개별화된 치 료가 필요하다고 언급하고 있다. NCCN guideline에서는 수술 후 임파선 전이가 있을 때 보조남성호 르몬 차단요법을 반드시 사용하기를 권고하고 있으며 CCAACN guideline에서는 완전하게 제거된 임파선 양성 질환(fully resected node-positive disease)일 경우 생존율에 이점이 있음을 언급하고 있 다[2]. NICE guideline에서는 국소진행성암 환자에서 수술 후 보조남성호르몬 차단요법은 독성이 증가하 고[6] 효과에 대한 증거 부족으로 권고하지 않는다. 기존 국내 전립선암진료지침에서는 수술 후 림프절전이가 발견된 경우 보조 남성호르몬 박탈요법 을 고려할 수 있다고 하였으나 생존율이나 병의 진행에 도움이 되지는 않았다고 언급하고 있다[4,5]

NICE 2014 가이드라인은 조금 더 조심스러운 권고를 하고 있으나 타 근거에서 이득이 있음을 보 여주고 있어 수용성 평가가 달랐다. 업데이트 근거 요약 중간위험 전립선암 환자 중 수술 후 림프절 전이가 있는 환자에서 보조남성호르몬 차단요법의 이득에 관한 최근 연구는 없는 실정이다. 기존 진료지침에서 따로 다루고 있지는 않지만 최근 여러가지 치료 방법들이 개발되고 적용됨에 따라 중간위험 전립선암 환자만을 따로 분류하여 치료할 필요성이 대두되고 있다. 이에 향후 중간위 험 환자만을 대상으로 한 잘 계획되고 잘 진행된 전향적 무작위 비교연구가 반드시 필요하겠다. ● 참고문헌 1. McLeod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU int 2006;97:247-54. 2. Messing EM, Manola J, Sarosdy M, Wilding G, Crawford ED, Trump D. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with nodepositive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341:1781-8. 3. Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7:472-9. 4. Park S, Kim SC, Kim W, Song C, Ahn H. Impact of adjuvant androgen-deprivation therapy on disease progression in patients with node-positive prostate cancer. Korean J Urol 2011;52:741-5. 5. Wong YN, Freedland S, Egleston B, Hudes G, Schwartz JS, Armstrong K. Role of androgen deprivation therapy for node-positive prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27:100-5. 6. Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt T, Mason M. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised prostate cancer [protocol for a Cochrane review]. Cochrage Database of Systematic Reviews 2006 Issue 2 Chichester (UK): John Wiley & Sons, Ltd.

KQ 9. 기대여명이 10년 이상인 중간위험 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 시행시 골반 림프절 절제술을 같이 시행하는 경우가 골반 림프절 절제술을 같이 시행하지 않는 경우에 비해 생존율을 높일 수 있는가?

개요 전립선암 수술에 있어 골반림프절절제술(pelvic lymph node dissection, PLND)을 시행하는 환자의 선택은 림프절전이의 가능성을 고려하여 결정되고 있다. 골반림프절전이의 가능성은 술 전 전립선특 이항원(PSA) 수치, 임상병기 및 조직검사 글리슨 점수를 사용하는 노모그람을 바탕으로 예측한다[1]. 그러나 중간위험 전립선암 환자에서 골반 림프절 절제술의 효용성에 있어서는 아직도 논란이 있다[2,3]. 골반 림프절 절제술은 정확한 병기의 설정 뿐만 아니라 미세 전이가 있는 일부 환자들에게 완치 기회 를 제공할 수 있다는 점에서 효용이 있지만 이 자체가 수술에 따른 morbidity를 높이고 생존율에는 영 향을 미치지 않는다는 연구 결과들도 보고되고 있다[2,3]. 중간위험 전립선암 환자에서 골반 림프절 절제술을 시행할 때 확대 골반 림프절 절제술을 시행함 으로써 제한적 골반 림프절 절제술보다 2배 정도 전이성 병변을 더 많이 찾아 낼 수 있다[4]. 확대 골반 림프절절제술의 범위는 전측면으로는 외장골정맥, 외측면으로는 외측골반벽, 내측면으로는 방광벽, 후측면으로는 골반바닥(floor of pelvis), 근위면으로는 내장골동맥, 원위면으로는 Cooper 인대를 경 계로 하고 있다. Choi 등[5]은 제한적 림프절 절제술을 해도 중간위험군 및 고위험군에서 정확한 병기 설정에 도움을 줄 수 있다고 주장하였으며 개복수술과 로봇수술을 비교한 결과 고위험군에서는 개복 수술이 림프절절제술 시행에 더 효과적이었다고 보고하였다. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 미국의 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 진료지침의 저자들은 골반림프절전이의 가능성이 2%보다 높은 경우 골반림프절절제술을 시행할 것을 권고하고 있으며 이러한 기준을 적용하면 47.7%의 불필요한 골반림프절절제술을 줄일 수 있는 반면 양성림프절을 놓치게 될 가능 성은 12.1% 정도로 낮음을 근거로 하고 있다[6]. NCCN 패널들은 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)에서 제시하는 기준을 권장하고 있다[6]. 이 경우 골반림프절절제술은 광범위 골반 림프절절제술(extended PLND) 방식으로 시행하는 것이 추천된다[7,8]. 이는 절제 림프절의 수가 증가 할수록 림프절전이를 진단하게 될 가능성이 높아져 보다 정확한 병기를 설정할 수 있다는데 근거한 다[9-11]. NCCN에서는 골반림프절절제술을 시행하는 것이 생존율에 이득을 준다는 보고들을 제시하 고 있으며 이는 미세전이 림프절을 제거할 수 있기 때문인 것으로 해석하고 있다[10,12-14]. NCCN에서 는 골반림프절절제술은 관혈적접근법, 복강경이나 로봇보조 접근법을 통한 근치전립선절제술 시행 시 모두에서 비교적 안전하게 시행할 수 있고 세 접근법 모두 골반림프절절제술로 인한 합병증의 발 생률은 유사하다고 제시하였다. EAU 가이드라인 역시 광범위 골반림프절절제술을 통해 예후에 대한 중요한 정보를 제공 받을 수 있음을 강조하며 중간위험도 전립선암 환자에 있어 골반림프절전이의 가능성이 5%보다 높은 경우 골반림프절절제술을 시행하는 것을 권고하고 있다. 이때 Briganti nomogram[15,16] 혹은 MSKCC 노모 그람을 이용하여 림프절 전이 가능성을 예측할 것을 권장한다[17]. 또한 AUA 가이드라인(2017)에서는 unfavorable 중간 위험도 전립선암(Gleason grade group 3) 환 자에서 골반 림프절 절제술을 시행할 것을 권고하고 있다. 기존의 국내 전립선암 진료지침과 EAU 및 NCCN guideline에서는 골반림프절전이의 가능성이 2% (혹은 5%) 보다 높은 경우 골반림프절절제술을 시행하는 것을 권고하고 있다. 상기 연구결과들을 토대로 “기대여명이 10년 이상인 중간위험 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술 시행 시 림프절 전이의 가능성이 있는 경우 골반림프절 절제술을 권고한다.”라고 추천한다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다. 업데이트 근거 요약 중간위험 그룹 중에서 소위 “low intermediate-risk” (글리슨 점수≤6, 임상병기≤2b, 전립선특이항 원 10-20 ng/mL) 환자들의 경우 실제 림프절 전이가 3% 정도로 매우 낮게 보고된다. 이러한 환자군 은 노모그람을 그대로 적용하여 골반임파선절제술을 시행하는 것에 신중을 기하는 것이 좋다[18,19]. ● 참고문헌 1. Clark T, Parekh DJ, Cookson MS, Chang SS, Smith ER Jr, Wells N, et al. Randomized prospective evaluation of extended versus limited lymph node dissection in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2003;169:145-7. 2. Briganti A, Giannarini G, Karnes RJ, Gandaglia G, Ficarra V, Montorsi F. What evidence do we need to support the use of extended pelvic lymph node dissection in prostate cancer? Eur Urol 2015;67:597-8.

3. Briganti A, Abdollah F, Nini A, Suardi N, Gallina A, Capitanio U, et al. Performance characteristics of computed tomography in detecting lymph node metastases in contemporary patients with prostate cancer treated with extended pelvic lymph node dissection. Eur Urol 2012;61:1132-8. 4. Kim KH, Lim SK, Kim HY, Shin TY, Lee JY, Choi YD, et al. Extended vs standard lymph node dissection in robot-assisted radical prostatectomy for intermediate- or high-risk prostate cancer: a propensity-scorematching analysis. BJU Int 2013;112:216-23. 5. Choi D, Kim D, Kyung YS, Lim JH, Song SH, You D, et al. Clinical experience with limited lymph node dissection for prostate cancer in Korea: single center comparison of 247 open and 354 robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy series. Korean J Urol 2012;53:755-60. 6. Cagiannos I, Karakiewicz P, Eastham JA, Ohori M, Rabbani F, Gerigk C, et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170:1798-803. 7. Briganti A, Blute ML, Eastham JH, Graefen M, Heidenreich A, Karnes JR, et al. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol 2009;55:1251-65. 8. Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52:29-37. 9. Masterson TA, Bianco FJ Jr, Vickers AJ, DiBlasio CJ, Fearn PA, Rabbani F, et al. The association between total and positive lymph node counts, and disease progression in clinically localized prostate cancer. J Urol 2006;175:1320-4; discussion 1324-5. 10. Allaf ME, Palapattu GS, Trock BJ, Carter HB, Walsh PC. Anatomical extent of lymph node dissection: impact on men with clinically localized prostate cancer. J Urol 2004;172:1840-4. 11. Joslyn SA, Konety BR. Impact of extent of lymphadenectomy on survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 2006;68:121-5. 12. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003;169:849-54. 13. Wagner M, Sokoloff M, Daneshmand S. The role of pelvic lymphadenectomy for prostate cancer-- therapeutic? J Urol 2008;179:408-13. 14. Daneshmand S, Quek ML, Stein JP, Lieskovsky G, Cai J, Pinski J, et al. Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results. J Urol 2004;172:2252-5. 15. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, Capitanio U, Gallina A, Suardi N, et al. Updated nomogram predicting lymph node invasion in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection: the essential importance of percentage of positive cores. Eur Urol 2012;61: 480-7. 16. Dell’Oglio P, Abdollah F, Suardi N, Gallina A, Cucchiara V, Vizziello D, et al. External validation of the European association of urology recommendations for pelvic lymph node dissection in patients treated with robot-assisted radical prostatectomy. J Endourol 2014;28: 416-23. 17. Hinev AI, Anakievski D, Kolev NH, Hadjiev VI. Validation of nomograms predicting lymph node involvement n patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection. Urol int 2014;92:300-5. 18. Mandel P, Kriegmair MC, Veleva V, Salomon G, Graefen M, Huland H, et al. The role of pelvic lymph node dissection during radical prostatectomy in patients with Gleason 6 intermediate-risk prostate cancer. Urology 2016;93:141-6. 19. Fossati N, Willemse PM, Van den Broeck T, van den Bergh RCN, Yuan CY, Briers E, et al. The benefits and harms of different extents of lymph node dissection during radical prostatectomy for prostate cancer: a systematic review. Eur Urol 2017;72:84-109.

KQ 10. 중간위험 전립선암 환자에서 신경보존 술식을 시행한 것은 기능적 성적(발기부전, 요실 금)이 우수한가?

개요 중간 위험 전립선암 환자에서 근치적 전립선절제술은 표준적 치료로 받아들여지고 있다. 근치적 전립 선절제술의 종양학적 성적은 좋으나 수술 후 생길 수 있는 발기부전과 요실금이 환자의 삶의 질 을 떨어뜨리는 주요한 원인이 된다[1]. 근치적 전립선절제술을 시행하면서 신경보존 술식을 시행하는 것은 기능성 성적(발기부전, 요실 금)이 우수한 것으로 이미 알려져 있다. 신경보존 술식을 시행한 경우에 그렇지 않은 경우보다 국제전 립선증상점수(IPSS)가 8.4점 높은 것으로 조사되었고[1] 요실금 회복에서 좋은 경과를 보였다[2]. 또한 광범위 전립선절제술을 시행한 환자보다 신경보존 술식을 시행한 환자에서 초기 요실금 회복에 유리 함이 있었다[3]. 1,249명을 대상으로 한 대규모 연구에서 신경보존 술식을 시행한 경우 그렇지 않은 경 우보다 수술 후 2년 뒤 1.8배 요자제능이 높은것으로 나타났다[4]. 근치적 전립선절제술 이후 발기능 회복과의 연관성에 대해서 메타분석을 시행한 결과 연령, 술전 발기능, 기타 기저질환과 더불어 신경보존 술식이 중요한 인자로 분석되었다[5]. 술전 발기능이 정상 이었던 환자군에서 신경보존 술식을 시행하였을 때 31-68%에서 발기능이 보존되었다고 보고하였 다[6]. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 NCCN, AUA, NICE 가이드라인에서는 신경보존 술식이 발기부전이나 배뇨 기능을 개선시킨다고 보고하고 있으며[1,7,8] 특히 Dubbleman 등[9]은 수술 전에 발기부전이 없던 환자들에서 양측 신경 보존 술식을 시행했을 경우 성기능은 18-76%까지, 단측 신경 보존술식을 시행했을 경우 13-56%의 수술 후 성기능이 보존될 수 있음을 보고하였다. EAU guideline에 따르면 수술전 성기능이 유지되어 있고 전립선암의 피막침범 가능성이 낮은 경우(T1c, GS <7 and PSA <10 ng/ml) 신경보존 술식이 시행되 어야 한다고 권고하고 있다. 또한 NCCN guideline에서도 술후 기능성 성적에 있어서 여러 가지 요인 이 관여하지만 신경보존 술식이 중요한 인자라고 판단하고 있다. 따라서 기존의 EAU, AUA, NCCN, NICE 가이드라인을 근거로 하여 중간위험전립선암 환자에서 신경보존 술식을 시행하는 것은 기능성 성적(발기부전, 요실금)이 우수하므로 신경보존 술식이 가능 한 병기라면 시행하는 것이 바람직하다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다. 업데이트 근거 요약 CEASAR (Comparative Effectiveness Analysis of Surgery and Radiation) 연구에 따르면[10] 양측 신 경 보존 술식을 시행한 75명의 환자에서 단측 신경보존 술식을 시행하거나 신경보존 술식을 시행하 지 않은 환자 군보다 3년 후 성기능이 더 우수하였다. Tsikis ST 등[11]은 술 후 발기 부전이 생긴 환자 들에서 요실금이 발생 빈도가 더 높아 술 후 발기부전이 요실금의 위험 인자가 될 수 있다는 가설을 제기하였으며 신경 보존 술식을 시행할 때 정낭을 보존하는 것은 수술 후 요실금이나 발기부전 회복 에 도움이 되지 않는다는 보고가 있다[12]. 또한 신경보존 술식을 시행할 때 전립선 첨부를 주의하여 세 밀하게 박리하는 것이 요실금 회복에 도움이 된다는 보고도 있다[13]. 근치적 전립선절제술을 시행함에 있어서 신경보존 술식은 이미 널리 행해지고 있는 술기이며 이에 따른 기능성 성적이 우수함은 여러 메타 분석 논문[14,15]과 최신 가이드라인을 통해 권고되는 사항이 다. ● 참고문헌 1. Abel EJ, Masterson TA, Dechet C, et al. Nerve-sparing prostatectomy and urinary function: a prospective analysis using validated quality-of-life measures. Urology 2009;76:1336-40.

2. R Deborah, M Eric, P Pavlovich, et al. Urinary outcomes are significantly affected by nerve sparing quality during radical prostatectomy. Urol 2013;82:1348-54. 3. David B.S., M. Francesca Monn, Liang Cheng, et al. Oncologic and quality-of-life outcomes with wide resection in robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Urol Oncol 2015;33:9-14. 4. Suardi N, Moschini M, Briganti A, et al. Nerve-sparing approach during radical prostatectomy is strongly associated with the rate of postoperative urinary continence recovery. BJU Int 2013;111(5):717-22. 5. Ficarra V, Novara G, Montorsi F, et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol 2012;62:418-30. 6. Y Vette, Dubbelman, R Gert, et al. Sexual Function Before and After Radical Retropubic Prostatectomy: A Systematic Review of Prognostic Indicators for a Successful Outcome. Eur Urol 2006;50:711-20. 7. Walsh PC. Patient-reported impotence and incontinence after nerve-sparing radical prostatectomy. J Urol 1988;159:308. 8. Montorsi F, Padma-Nathan H, McCullough A, Brock GB, Broderick G, Ahuja S, Whitaker S, Hoover A, Novack D, Murphy A, Varanese L. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: A randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2004;172:1036-41. 9. Dubbelman YD, Dohle GR, Schröder FH. Sexual function before and after radical retropubic prostatectomy: A systematic review of prognostic indicators for a successful outcome. Eur Urol 2006;50(4):711-8. 10. Avulova S, Zhao Z, Lee D, et al. The Effect of Nerve Sparing Status on Sexual and Urinary Function: 3-Year Results from the CEASAR Study. J Urol 2017 16. pii: S0022-5347(17)78114-1. 11. Tsikis ST, Nottingham CU, Faris SF, et al. The Relationship Between Incontinence and Erectile Dysfunction After Robotic Prostatectomy: Are They Mutually Exclusive? J Sex Med 2017;14(10):1241-7. 12. Gilbert SM, Dunn RL, Miller DC, et al. Functional Outcomes Following Nerve Sparing Prostatectomy Augmented with Seminal Vesicle Sparing Compared to Standard Nerve Sparing Prostatectomy: Results from a Randomized Controlled Trial. J Urol 2017;198(3):600-7. 13. Uwe Michl, Pierre Tennstedt, Lena Feldmeier, et al. Nerve-sparing Surgery Technique, Not the Preservation of the Neurovascular Bundles, Leads to Improved Long-term Continence Rates After Radical Prostatectomy European Urology 2016;69(4):590-1. 14. Fairleigh Reeves, Patrick Preece, Jada Kapoor, et al. Preservation of the Neurovascular Bundles Is Associated with Improved Time to Continence After Radical Prostatectomy But Not Long-term Continence Rates: Results of a Systematic Review and Meta-analysis. European Urology 2015;68(4):692-704. 15. Nguyen LN, Head L, Witiuk, et al. The Risks and Benefits of Cavernous Neurovascular Bundle Sparing during Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol 2017;198(4):760-9.