저위험도 전립선암 환자의 치료 편집하기 (부분)

== 업데이트 근거 요약 ==
2017년 NEJM에 실린 Wilt TJ<sup>[4,5]</sup>의 연구 결과는 PIVOT trial의 20년치 추적관찰 결과를 보여 주고 있다. 이 논문에서는 국소 전립선암 환자에서 364명의 수술을 받은 환자중 223명(61.3%)이 사망하였고 367명의 경과 관찰을 받은 환자 중 245(66.8%)명이 사망하여 양 군간의 절대적 사망 위험차는 5.5%의 차이가 난다고 보고하였다. 하지만 수술적 치료를 받은 환자들과 경과 관찰을 한 환자들 사이에서 전립선암 관련 사망률과 기타 원인 사망률 사이에 유의한 통계학적 차이가 없음을 보고하였다(p값>0.05). PIVOT trial의 하위그룹 분석을 보면 저위험도 환자들에서 근치적 전립선절제술은 10년동안 관찰시 모든 사망원인(HR: 1.15; 95% CI: 0.80-1.66)이나 전립선암 특이 사망률(RR: 0.54; 95% CI: 0.26-1.13)을 유의하게 낮추지 못하였다. 하지만 수술 환자군이 경과 관찰군에 비해 26.2%의 큰 차이를 보이면서 질병진행이 늦었고 성기능장애와 요실금 발생은 수술 환자군이 경과 관찰군에 비해 10년 간 더 높게 발생하였다.

SPCG-4 study<sup>[6]</sup>에서 695명의 환자를 23.2년 동안 추적관찰한 결과 347명의 수술 환자군에서 200명이 사망하였고 348명의 경과 관찰 환자군에서 247명이 사망하였다. 상대적인 사망 위험(relative risk of death)은 0.56, 절대적 퍼센트 차이(the percentage of absolute difference)는 11%로 수술 환자군에서 낮은 사망률이 관찰되었다. 저위험도 환자들에서 근치적 전립선절제술이 유의하게 전체 사망률(RR: 0.57 [95% CI: 0.40-0.81]과 전이 발생(RR: 0.40; 95% CI: 0.21-0.73)을 낮춘다는 것을 보
여주었지만(p값<0.05) 암특이 생존율은 유의성을 증명하지 못했다(p값>0.05).

2016년 NEJM에 보고한 82,429명의 국소 전립선암 환자들의 10년 추적관찰연구는 수술과 방사선 치료가 질병의 진행 및 전이에 있어서 능동적 감시보다 우수하지만 수술, 방사선치료, 능동적 감시 등 어느 치료를 해도 전립선암으로 인한 사망과는 관련성이 낮다고 하였다<sup>[3]</sup>. 이들 전체 환자들 중 능동적 감시 군은 8명, 수술 환자군은 5명, 방사선 치료군은 4명에서 전립선암 관련 사망이 관찰되어 각 환자군들의 전립선암으로 인한 사망률의 차이는 없다고 하였다.

ERSPC (the Rotterdam and Helsinki arms of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer)<sup>[7,8]</sup> 연구를 보면 509명의 국소 전립선암 환자의 관찰연구에서 7.4년동안 381명의 저위험도 환자들을 관찰했을 때 10년동안 전립선암 특이 생존율은 99.1%로 관찰되고 전체 생존율은 79%로 관찰되어 근치적 수술 등의 치료를 미뤘던 환자들의 관찰 결과 근치적 치료의 부작용을 피하면서 긍정적인 결과 얻은 것을 보고 저위험 전립선암 환자의 긍정적인 능동적 감시 임상적 효과를 제시하였다.

Aizer 연구진들의 2013년도 SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) data를 이용한 연구에서는 PIVOT trial과는 다르게 더 많은 샘플을 가지고 저위험도 전립선암에서 전립선암 특이 사망률에 대해 알아보았고 watchful waiting (경과 관찰)군과 active surveillance (능동적감시)군 같은 비치료 환자군과 수술, 방사선 등의 치료군을 나눠 2.75년 기간동안 관찰비교했을 때 저위험도 환자군에서 비치료군도 좋은 치료 효과를 보이지만 65세 이상의 환자인 비치료군에서 전립선암 특이 사망률이 좀더 유의한 차이를 보였다고 보고하였다<sup>[9]</sup>.

기타 문헌들을 고찰해 보면 능동적 감시와 경과 관찰은 2004-2007년도에는 전립선암이 많은 서구국가들에서 많이 행해지지 않는 치료 방침이었다. 이들 치료 방침이 전립선암에서 인정을 받기 시작한 시점은 2004년 이후로 저위험도 전립선암에 대한 정보들이 증가하면서 2010년도에 NCCN 가이드라인에 제시되고 2013년도 미국 방사선 종양학회에서 권고 치료 방침으로 제시되면서 부터이다<sup>[10]</sup>. 이 가이드라인에서는 저위험도 환자에 한해서는 항상 능동적 감시를 환자와 상의하도록 권고하기 시작하였다. 이후로 Weiner 등<sup>[11]</sup>의 SEER data 분석 보고에서 능동적 치료가 21%에서 32%로 상승하고, NCB data에서 13%에서 20%로 능동적 치료가 증가하였다고 보고하였다. 또한 Tward 등<sup>[12]</sup>의 2011년 방사선치료 현황 보고서에서 2004년도에는 34%를 차지했던 방사선 치료가 28%로 감소하였다고 보고하였다.

Klotz 등<sup>[13]</sup>도 능동적 감시의 중요 적응증 중에 하나로 저위험 전립선암을 제시하였고, Loeb 등<sup>[14]</sup>의 13년간 관찰한 스웨덴 인구 통계를 이용한 57,713명의 전립선암의 연구에서도 46%인 13,272명의 저위험도 전립선암 환자에서 나이, 교육수준, 결혼 여부, 기저질환의 유무에 따라 41%의 환자들이 능동적 감시 치료를 받고 치료의 긍정적인 결과를 보고하였다. Banerlie 등은 103명의 능동적 감시와 60명의 방사선치료를 받은 저위험도 환자들을 대상으로 비슷한 치료 효과와 예후를 보인다고 보고하였다. 하지만 삶의 질을 비교했을 때 기저치가 비슷한 점수를 보인 두 환자군에서 방사선 치료가 능동적 치료보다 장 합병증이 조금 더 많아 삶의 질이 저하된다고 보고하였다. Kim 등<sup>[15]</sup>의 보고에 의하면 저위험도 전립선암 치료를 받은 비뇨기과의사와 방사선 종양학자들을 대상으로 한 연구에서 1,366명 중 52.5%인 717명의 응답자 중 71.9%가 능동적 감시가 효과가 있고 아직도 미국에서 80%가 치료로서 덜 사용되고 있다고 느낀다고 하였다. 그 이유는 의사들이 저위험도 환자들에게 수술과 방사선 치료를 더 권장하기 때문이라고 하였다.

하지만 저위험도 전립선암의 능동적 감시에 대해 일부 문헌들은 치료적 예후의 긍정적인 면을 보고하면서 이 치료의 주의점과 추가 치료 가능한 환자들의 선별의 중요성을 보고하고 있다. Tosoian 등<sup>[16]</sup>은 7,486명의 능동적 감시의 대상인 환자들이 수술을 받았을 때 그들의 조직 검사를 검토해 본 결과 Gleason점수가 상승하는 환자들이 저위험도 전립선암에서 21.8%가 관찰되었고 8.5%가 국한된 암(non-organ confined cancer)이 아니었다고 보고하여 저위험도 환자에서 환자들을 좀더 세분하여 능동적 감시와 수술적 치료의 적응 환자들을 나눠야 됨을 강조하였다. Herden 등<sup>[17]</sup>은 468명의 능동적 감시와 126명의 경과 관찰 환자들을 전향적으로 5년간 관찰하였을 때 더 젊고 더 저위험군이 많은 능동적 감시에서 23.9%가 능동적 감시를 중단하고 수술이나 방사선 치료를 선택하였고, 경과관찰군에서는 11.9%가 경과관찰을 중단하고 12명이 약물이나 방사선 치료를 받았다고 보고하면서 능동적 감시군과 경과관찰군을 구분할 필요성이 있음을 언급하였다. Sierra 등<sup>[18]</sup>의 문헌고찰 리뷰 보고에 의하면 Gleason점수가 6점이지만 PSA density가 높고, 양측 전립선에 종양이 관찰되고 아프리카계 미국인종, 작은 전립선 용적, 낮은 남성호르몬(testosterone level) 수치를 보이는 경우에는 능동적 감시환자라도 병의 진행으로 인해 적극적 치료가 필요할 가능성이 높은 예측 노모그램(nomogram)을 소개하였다. 하지만 능동적 치료는 저위험도 환자에서 수술과 방사선 치료만큼 효과적인 치료임을 제시하고 있었다.

추가적으로 수술과 능동적 감시(active surveillance) 또는 경과 관찰(watchful waiting)에 대한 최근의 연구들을 보면 Hussein 등의 연구진<sup>[19]</sup>들이 2015년도에 발표한 219명의 저위험도 환자의 능동적 감시 치료 방법으로 시행한 추적 조직검사에서 중간값 23개월 동안 3+4 또는 4+3 글리슨 점수로 바뀐 150 (68%)명 환자들의 예후를 보고하였다. 219명 중 160 (74%)명이 능동적 감시중 치료를 받았고 69%의 환자들이 수술을 선택하였다. 5년간 무치료 생존율(5-year treatment free survival rate)은 3+4 환자군이 22%, 4+3환자군이 10%였고 치료로 수술을 선택한 환자에서 34%는 글리슨 점수가 낮아졌고 오직 6%만이 글리슨 점수가 올라갔다. 수술로 치료 방법을 바꾼 능동적 치료 환자군에서 글리슨 점수가 상향된 시점에서 차지하는 종양 크기가 환자의 불량한 병리 결과와 연관됨을 제시하였다.

Basu 연구진 등<sup>[20]</sup>이 1996-2002년까지의 SEER 환자 데이터 정보를 가지고 11년간의 모든 사망원인과 전립선암 사망원인에 대한 분석 연구결과를 수술환자군과 경과관찰군으로 나눠 발표하였다. 전체 11,036명 중 8,462 (77%)명이 전립선 제거 수술을 받았고 수술이 경과 관찰보다 좋은 평균 시간은 전체 생존 1.1개월(95%CI, -25, 28; P=0.94)과 암 특이 생존 1.7개월(95%CI, -25, 29; P=0.90)로 통계학적 차이가 없었다. 아주 소수의 1% 환자들이 수술의 혜택을 보았고 기저질환이 수술의 긍정적 효과를 보는데 중요하다고 언급하였다.

이처럼 기존 가이드라인에서 방사선 치료, 수술적 치료가 유의한 사망률에 있어 차이가 없고 ProtecT-trial<sup>[3,21]</sup>을 포함한 기타 연구에서 방사선치료, 수술적 치료, 치료 안 한(능동적 감시) 군에서의 암관련 사망률의 차이가 없음이 기존 권고안에 반영되어 있다. 그러므로 능동적 감시도 수술적 치료나 방사선 치료에 준해 저위험도 전립선암 환자에서 권고할 수 있는 치료적 방안이다.