전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료
KQ 19. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel과 LHRH agonist 병용 요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존율을 향상시킬 수 있는가?
| 권고사항 | 권고수준 | 근거수준 |
|---|---|---|
| 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법과 남성호르몬 박탈요법의 병용요법을 권고한다 | B | II |
개요
전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법과 LHRH agonist 병용요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존율을 향상시키는 지에 대해서는 전향적인 3상 연구결과가 없다[1,2]. 만일 거세저항성 전립선 환자에게 LHRH agonist 사용을 중단하게 되면 남성호르몬 수치의 회복 및 상승이 유발되어 궁극적으로는 암을 빠르게 진행시킬 수 있다. 이러한 이유로 거세저항성 전립선 암환자에게 혈중 남성호르몬 수치를 낮은 상태로 유지시키 위하여 LHRH agonist를 지속적으로 사용하여야 한다. 더욱이 남성호르몬 수치를 거세 수준으로 유지하는 것은 항암치료의 반응율을 높이는데 도움을 줄 수 있다.
비록 호르몬 민감성 전립선암 환자를 대상으로 진행된 연구이기는 하나 낮은 남성호르몬 수치 (<50 ng/dL)의 유지가 전립선암의 생존율 개선과 관련성이 있음이 보고되었다[3]. 최근 거세저항성 전립선암으로 발전한 환자들은 다양한 거세 저항기전(e.g. alternative androgen synthesis pathways, androgen receptor overexpression, mutation and splice variations 등)을 가지는 것으로 알려졌고 낮은 수준의 남성호르몬 수치를 유지하는 것이 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효성을 가지고 있음을 부정하기는 어렵다[4-6].
전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법의 치료 근거가 되는 대표적인 임상 연구인 SWOG 99-16 study 및 Taxanes (TAX) 327 study에서 LHRH agonist을 지속적으로 투여 받거나 고환 절제술을 시행받은 환자들을 대상으로 진행하였다[7,8]. 앞서 언급한 생화학적 이론의 근거가 기반이 되었기 때문이다. 또한 전이성 거세저항성 전립선암에 대한 새로운 치료제(new AR inhibitors or cabazitaxel)에 대한 대규모 전향적 무작위 3상 연구에서 의미있는 생존 기간 연장의 결과를 보였으며 해당 연구 모두가 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하는 환자를 대상으로 진행되었고 이는 생존 기간 연장의 잠재적 배경 근거가 될 수 있다[9-14]. 이를 바탕으로 전이성 거세저항성전립선암 환자에 대한 여러 외국 진료지침에서 LHRH agonist의 지속적인 사용을 권고하고 있으며 2015년 Merseburger 등이 발표한 검토 논문에서도 LHRH agonist를 기반으로 한 거세저항성 전립선암 치료의 중요성을 확인하였다[15].
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가[편집 | 원본 편집]
전이성 거세저항성 전립선암에서 LHRH agonist의 지속 투여는 2013 AUA/ASTRO, 2016 EAU, 2016 NCCN 전립선암 진료지침 및 Campbell-Walsh textbook에서 권고되고 있다. AUA guideline 에 의하면 거세저항성 전립선암에서 남성호르몬 억제요법은 지속되어야 하며 그 어떠한 연구도 이를 반하는 증거를 대지 못하고 있다고 하였다[16]. 더욱이 전이성 거세저항성 전립선암의 여러 치료제들과 조합을 통해 그 효능을 극대화시킬 수 있는 연구가 필요하다고 역설하였다. 또한 EAU guideline에 도 PSA의 상승, 즉 질환의 진행 증거가 있는 경우라도 LHRH agonist를 이용한 남성호르몬 억제요법은 지속되어야 한다고 권고하고 있다[17]. 또한 NCCN guideline에서는 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암치료는 LHRH agonist를 이용한 호르몬 박탈요법의 기반 위에서 시행되어야 함을 권고하고 있다.
여러 진료 지침에서 전이성 거세저항성 전립선 암환자에게 LHRH agonist의 지속적 사용을 권고 하는 생화학적 근거는 Campbell-Walsh textbook 10th edition에서 확인할 수 있다. 거세상태에서도 진행되는 전립선암의 87%에서 exogenous androgen에 tumor flare가 나타난다. 이 같은 반응을 억제 하기 위하여 LHRH agonist를 이용하여 지속적으로 남성호르몬 수치를 낮게 유지하는 것이 치료의 반응과 연계되어 있어 남성호르몬 억제요법 지속의 중요성을 강조하고 있다[18]. 이에 근거하여 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 화학요법 시 LHRH agonist의 병용요법을 권고한다.
| Q 19. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel과 LHRH agonist 병용 요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존 율을 향상시킬 수 있는가? | ||||
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| 지침(제목) | 권고 | 권고등급 | 근거수준 | page |
| 1. 2015 KUOS | 항암 요법을 시행했을 때 남성 호르몬 수치를 거세 수준으로 유지하는 것이 치료의 반응율을 높이는데 도움을 줄 수 있을 것이다. | 제시안함 | 제시안함 | 84 |
| 2. EAU 2016 | the modest potential benefits of a continuing castration outweigh the minimal risk of treatment. In addition, all subsequent treatments have been studied in men with ongoing androgen suppression and therefore it should be continued indefinitely in these patients. | 제시안함 | 제시안함 | 85 |
| 5. NCCN 2016 | Docetaxel is FDA-approved for metastatic CRPC. This regimen is based on a large randomized phase 2 trial of 346 men with metastatic CRPC randomized to either every-2-week docetaxel or every-3-week docetaxel, each with maintenance of ADT and prednisone. | 제시안함 | 제시안함 | MS-26 |
| 6. AUA/ASTRO 2013 | mCRPC remains a fatal disease. Hence, research to maximize the efficacy of ADT with the use of even more effective agents and investigating alternative combination strategies in well-designed and supported clinical trials is critical. | 제시안함 | 제시안함 | 18 |
| 지침(제목) | 1. 2015 KUOS | 2. EAU 2016 | 5. NCCN 2016 | 6. AUA/ ASTRO 2013 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 수용성 | 인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다. | 예 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| 가치와 선호도가 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 권고로 인한 이득은 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 수용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 적용성 | 해당 중재/장비는 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 |
| 필수적인 전문기술이 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 법률적/제도적 장벽이 없다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 적용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약
Docetaxel 단독요법 기간 동안 LHRH agonist를 중단할 경우 androgen receptor activation, enzymatic androgen synthesis 등의 pathway 가 암세포 활성화로 이어져 궁극적으로는 암을 활성화 시킨다고 보고되고 있다. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬과 암의 활성화의 관계에 대한 연구는 최근 후향적 연구를 통해서 확인하였다[19]. Docetaxel 화학요법을 받은 47명의 환자 중 26명은 항암 치료 중 LHRH agonist 병용 요법으로 치료를 받았다. Docetaxel 화학요법과 LHRH agonist 병용 요법을 받은 환자 군은 docetaxel 단독요법으로 치료한 환자 군에 비하여 radiologic progression-free survival을 유의하게 향상시킨다는 결과를 확인할 수 있었다.
(1) Docetaxel 기반의 화학요법을 전이성 거세저항성 전립선암 환자에게 도입하기 위한 임상시험의 연구설계, (2) docetaxel 화학요법과 LHRH agonist 병용 요법을 받은 환자 군이 docetaxel 화학요법 단독 군에 비하여 유의하게 생존율을 향상시킨다는 결과 등을 통해 전이성 거제저항성 전립선암 환자에게 docetaxel 화학요법 시 LHRH agonist는 동시에 투여되어야 한다.
참고문헌
1. Halabi S, Small EJ, Vogelzang NJ, et al. Impact of race on survival in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Urology 2004;64:212-7.
2. Tewari A, Horninger W, Pelzer AE, et al. Factors contributing to the racial differences in prostate cancer mortality. BJU Int 2005;96:1247-52.
3. Morote J, Orsola A, Planas, et al. Redefining Clinically Significant Castration Levels in Patients With Prostate Cancer Receiving Continuous Androgen Deprivation Therapy. J Urol 2007;178:1290-5.
4. Mostaghel EA, Page ST, Lin DW, et al. Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67:5033-41.
5. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447-54.
6. Egan A, Dong Y, Zhang H, et al. Castration-resistant prostate cancer: adaptive responses in the androgen axis. Cancer Treat Rev 2014;40:426-33.
7. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
8. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.
9. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2012;368:138-48.
10. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
11. de Bono JS, Fizazi K, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.
12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy N Engl J Med 2013;367:1187-97.
13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-33.
14. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54.
15. Merseburger AS, Hammerer P, Rozet F, et al. Androgen deprivation therapy in castrate-resistant prostate cancer: how important is GnRH agonist backbone therapy? World J Urol 2015;33:1079-85.
16. Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol 2013190:429-38.
17. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Schmid HP, Van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011;59:572-83.
18. W. Scott M, Louis R. Kavoussi, et al. Campbell - Walsh Urology 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2011; 2921.
19. Jang HS, Koo KC, Cho KS, Chung BH. Survival Outcomes of Concurrent Treatment with Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Yonsei Med J 2016;57: 1070-8.
근거표
| KQ19 | |
|---|---|
| Reference | 1. Jang HS, Koo KC, Cho KS, Chung BH. Survival Outcomes of Concurrent Treatment with Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Yonsei Med J 2016;57(5):1070-8. |
| Study type | Retrospective study |
| Patients | 47 |
| Purpose of Study | Docetaxel-based chemotherapy (DTX) improves overall survival (OS) of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Considering the potential existence of androgen receptors that remain active at this stage, we aimed to assess the impact of the combined use of androgen deprivation therapy (ADT) with DTX for mCRPC. |
| Study Results | The median follow-up period was 24.0 months (interquartile range 12.0-37.0) for the entire cohort. The median radiographic progression-free survival (rPFS) was 9.0 months and 6.0 months in the DTX+ADT and DTX groups, respectively (log-rank p=0.036). On multivariable Cox regression analysis, concurrent administration of ADT was the only significant predictor of rPFS [hazard ratio (HR)=0.525, 95% confidence intervals (CI) 0.2840.970, p=0.040]. The median OS was 42.0 and 38.0 months in the DTX+ADT and DTX groups, respectively (log-rank p=0.796). On multivariable analysis, hemoglobin level at the time of DTX initiation was associated with OS (HR=0.532, 95% CI 0.381-0.744, p<0.001). |
| Level of Study | 3 |
| Reference | 2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Theodore C, James ND, Turesson I, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. |
| Study type | randomized prospective study. |
| Patients | 1,006 |
| Purpose of Study | This randomized, nonblinded, phase 3 study involved centers in 24 countries. Eligible patients had histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate with clinical or radiologic evidence of metastatic disease, had had disease progression during hormonal therapy, and were receiving primary androgen-ablation therapy as maintenance therapy. |
| Study Results | As compared with the men in the mitoxantrone group, men in the group given docetaxel every three weeks had a hazard ratio for death of 0.76 (95 percent confidence interval, 0.62 to 0.94; P=0.009 by the stratified log-rank test) and those given weekly docetaxel had a hazard ratio for death of 0.91 (95 percent confidence interval, 0.75 to 1.11; P=0.36). The median survival was 16.5 months in the mitoxantrone group, 18.9 months in the group given docetaxel every 3 weeks, and 17.4 months in the group given weekly docetaxel. Among these three groups, 32 percent, 45 percent, and 48 percent of men, respectively, had at least a 50 percent decrease in the serum PSA level (P<0.001 for both comparisons with mitoxantrone); 22 percent, 35 percent (P=0.01), and 31 percent (P=0.08) had predefined reductions in pain; and 13 percent, 22 percent (P=0.009), and 23 percent (P=0.005) had improvements in the quality of life. Adverse events were also more common in the groups that received docetaxel. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 3. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513-20. |
| Study type | randomized prospective study. |
| Patients | 770 |
| Purpose of Study | Mitoxantrone-based chemotherapy palliates pain without extending survival in men with progressive androgen-independent prostate cancer. We compared docetaxel plus estramustine with mitoxantrone plus prednisone in men with metastatic, hormoneindependent prostate cancer. To ensure continued androgen ablation, patients continued taking luteinizing-hormone-releasing hormone agonists throughout study treatment.. |
| Study Results | Of 674 eligible patients, 338 were assigned to receive docetaxel and estramustine and 336 to receive mitoxantrone and prednisone. In an intention-to-treat analysis, the median overall survival was longer in the group given docetaxel and estramustine than in the group given mitoxantrone and prednisone (17.5 months vs. 15.6 months, P=0.02 by the logrank test), and the corresponding hazard ratio for death was 0.80 (95 percent confidence interval, 0.67 to 0.97). The median time to progression was 6.3 months in the group given docetaxel and estramustine and 3.2 months in the group given mitoxantrone and prednisone (P<0.001 by the log-rank test). PSA declines of at least 50 percent occurred in 50 percent and 27 percent of patients, respectively (P<0.001), and objective tumor responses were observed in 17 percent and 11 percent of patients with bidimensionally measurable disease, respectively (P=0.30). Grade 3 or 4 neutropenic fevers (P=0.01), nausea and vomiting (P<0.001), and cardiovascular events (P=0.001) were more common among patients receiving docetaxel and estramustine than among those receiving mitoxantrone and prednisone. Pain relief was similar in both groups. |
| Level of Study | 1 |
KQ 20. 척수 압박을 동반한 전립선암 환자에서 즉각적인 고농도 스테로이드 요법(immediate high-dose corticosteroids)와 방사선 치료를 시행한 경우는 방사선 치료만을 시행한 경우보다 신경학적 합병증이 적은가?
| 권고사항 | 권고수준 | 근거수준 |
|---|---|---|
| 척수 압박을 동반한 전립선암 환자에서는 즉각적인 고농도 스테로이드 요법 및 방사선 요법을 권고한다. | A | I |
개요
진행성 전립선암 환자에서 발생하는 신경학적 증상은 종양의 직접적인 침범, 뼈전이 및 척수압박에 의해 나타날 수 있다[1]. 전립선암이 진행하는 과정 중 약 50-70%의 환자들에서 궁극적으로 합병증이 발생하게 되며 그 중 뼈 전이 및 이로 인한 합병증이 가장 흔하게 발생한다[1]. 뼈 전이에 의하여 척추 압박골절이 발생하게 되면, 척수 압박이 동반될 수 있다. 전체 전립선암 환자 중 약 10%에서 척추 압박골절에 의한 척수 압박이 발생하며 그 중 가장 흔하게 발생하는 위치는 흉수이다[2]. 척수 압박 에 의한 보행장애, 배뇨 및 배변 장애 및 신경 압박에 의한 통증 발생을 늦추거나 예방하기 위해 척추 뼈의 전이를 조기에 발견하는 것이 중요하다.
즉삭적인 고농도 스테로이드 요법(immediate high-dose corticosteroids)은 척수압박이 의심되는 환자에서 1차적 요법으로 권고된다[3]. 스테로이드 요법은 척수의 부종을 줄이고 척수로의 혈액 공급을 원활히 함으로써 척수압박에 의한 증상을 개선시킬 수 있다. 또한 스테로이드 요법은 그 자체만으로 종양을 억제하는 효과를 나타낸다[4]. 가장 널리 사용되는 스테로이드 요법은 dexamethasone I.V. 요법으로 16-100 mg/day 사이의 용량을 사용한다. 10 mg의 초회 투여 후 6시간마다 4-10 mg의 유지요법이 권고된다. 증상이 호전되면 약 2-3주에 걸쳐 dose-tapering을 시행한다. 척수압박을 동반한 환자에서 1차적으로 스테로이드 요법만으로 신경학적 증상이 완화될 수 있지만 방사선 요법을 병용 하는 경우 보다 우월한 효과를 기대할 수 있다. 하지만 이를 증명하기 위한 대규모 무작위 연구가 이뤄진 바는 없기 때문에 실제적인 효과와 적정 방사선량은 정립되어 있지 않다[3,4].
척추 감압술(spinal stabilization with anterior decompression)과 같은 수술적 치료도 척수 압박 환자에게 권고할 수 있는 치료 방안이다[5,6]. 단일 척추 병변에 의해 척수 압박이 발생한 경우 48시간 이 내에 하지마비가 발생한 경우 및 3개월 이상의 기대여명을 갖는 척수압박 환자에서 방사선 치료 후 척수 감압술을 시행받은 경우 유의하게 임상증상의 향상을 보고하였다[5,6]. 일부의 환자에서 선택적으로 수술적 요법을 고려해볼 수 있다. 치료 방법의 선택은 각 환자의 전립선 암에 대한 기대 생존율 및 동반질환의 종류 및 중등도에 따라 결정해야 한다.
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가
EAU 전립선암 진료지침(2016)에서는 척수압박을 동반한 환자에게는 진단 이후 가급적 빠른 시일내에 고용량 스테로이드 요법을 시작해야 하며 수술적 치료의 적응증에 해당되지 않는다면 방사선요법을 시행하는 것을 권고하였다[3]. 임상적으로 척수압박이 의심되는 상황에서도 1차적으로 스테로이드 요법이 우선적으로 권고되며, MRI를 이용한 평가는 추후 시행하기를 권고하였다[3]. 척수압박 환자에서 방사선 요법과 수술적 요법 또는 스테로이드 요법 간의 우월성을 비교한 대규모 무작위 대조군 연구는 없다. 방사선 요법 시 방사선 조사 선량에 따른 비교연구에서 두 조사량 간 효과가 비등한 것으로 보고되어 가장 적합한 방사선 치료 선량은 제시되어 있지 않다[4]. EAU 진료지침과 마찬가지로 CCAACN 2010 치료 지침에서도 진단 이후 가급적 빠른 시일 내에 고용량 스테로이드 요법을 시작하기를 권고하고 있다[4].
척수압박을 동반한 환자에서 스테로이드 요법의 효과를 관찰한 3개의 임상연구가 보고되어 있다. Sorensen 1994 study에서는 57명의 환자들을 고용량 스테로이드 요법(96 mg initial bolus) 및 방사선 요법 병용군과 방사선 요법 단독군을 무작위 배정한 연구이다[7]. 다른 두 연구에서는 방사선 요법을 받는 환자들에서 두 가지 다른 스테로이드 용량 간의 효과를 비교분석 하였다[8,9]. Vecht 1989 trial에 서는 37명의 환자를 스테로이드 초회 용량 100 mg군과 10 mg군을 비교하였다[9]. Graham 2006 trial 에서는 20명의 환자들을 스테로이드 초회 용량 96 mg군과 16 mg군을 비교하였는데 대상군 모집 부족으로 조기 종료되었다[8]. 위 임상연구들에서 등록된 전체 환자 중 약 9%만이 전립선암 환자들이었다는 점은 주의해서 해석해야 할 부분이다. Sorensen 1994 study 연구에서는 스테로이드 요법(96 mg initial bolus) 및 방사선 요법 병용군의 59%에서 6개월 후 보행이 가능해졌으며 방사선 요법 단독 군 에서는 33%만이 보행이 가능해진 것으로 보고되어(p=0.05) 스테로이드 요법의 중요성을 증명하였다[7]. 또한 스테로이드 요법 병용 군에서는 방사선 요법 단독군에 비해 치료 후 1년 시점에서도 지속적인 보행 확률이 높은 것으로 나타났으며(p=0.046) 스테로이드 요법에 따른 주요 합병증의 발생률은 차이가 없었다. Vecht trial에서는 고용량과 저용량 스테로이드 요법 간 통증 및 보행의 개선율에 있어 차이가 없었다. 제한된 환자수로 이루어진 연구결과이지만, 고용량과 저용량 스테로이드 요법군 간 차이가 없는 것으로 나타났고 스테로이드 요법의 적정 용량에 대해서 여러 진료지침에서 정립된 권고를 제시하지 못하고 있다[3,4].
| KQ 20. 척수 압박을 동반한 전립선암 환자에서 즉각적인 고농도 스테로이드 요법(immediate high-dose corticosteroids)와 방사선 치료를 시행한 경우는 방사선 치료만을 시행한 경우보다 신경학적 합병증이 적은가? | ||||
|---|---|---|---|---|
| 지침(제목) | 권고 | 권고등급 | 근거수준 | page |
| 2. EAU 2016 | (1) In patients with spinal cord compression, start immediate high-dose corticosteroids and assess for spinal surgery followed by irradiation. Offer radiation therapy alone if surgery is not appropriate. (2) Once suspected, high-dose corticosteroids must be given and MRI performed as soon as possible. | (1) A/ (2) NA | (1) 1b/ (2) Opinion | (1) p.73, p.92/ (2) p.91 |
| 9.
CCAACN 2010 |
(1-1) Patients being treated with radiation for spinal cord compression should be given dexamethasone at time of diagnosis. (1-2) Patients being treated with radiotherapy for malignant spinal cord compression should also receive dexamethasone. (1-3) The optimal dose of dexamethasone remains to be defined.
(2-1) There are no randomised trials comparing radiotherapy with either surgery or dexamethasone alone for spinal cord compression. There is one randomised trial comparing two different fractionation schedules for unfavourable risk malignant spinal cord compression. It demonstrated no significant differences between the schedules, though clinically important differences cannot be excluded. (2-2) For patients with malignant spinal cord compression the use of radiation is recommended. The optimal fractionation schedule of radiotherapy is unknown. (23) Patients being treated with radiation for spinal cord compression should be given dexamethasone at time of diagnosis. (3-1) There is one small trial of high-dose dexamethasone and radiotherapy versus radiotherapy alone. This demonstrated a significant improvement in ambulation rates in the steroid arm. (3-2) The optimal dose of steroids is unknown, with one small trial demonstrating no significant difference in efficacy of higher-dose dexamethasone over lower doses. |
(1-1) B/ (1-2) C/ (1-3) D/ (2-1) II/ (2-2) NA/ (2-3) NA/ (2-1) NA/ (2-2) D/ (2-3) B / (3-1) C/ (3-2) D | (1-1) NA/ (1-2) NA/ (1-3) NA/ (3-1) II/ (3-2) II | (1-1) p.16/ (1-2) p.16/ (1-3) p.16/ (2-1) p.82/ (2-2) p.82/ (2-3) p.82/ (3-1) p.84/ (3-2) p.84 |
| 지침(제목) | 2. EAU 2016 | 9. CCAACN 2010 | |
|---|---|---|---|
| 수용성 | 인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다. | 예 | 예 |
| 가치와 선호도가 유사하다. | 예 | 예 | |
| 권고로 인한 이득은 유사하다. | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 수용할 만하다. | 예 | 예 | |
| 적용성 | 해당 중재/장비는 이용 가능하다. | 예 | 예 |
| 필수적인 전문기술이 이용 가능하다. | 예 | 예 | |
| 법률적/제도적 장벽이 없다. | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 적용할 만하다. | 예 | 예 | |
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약
척수 압박을 동반한 전립선암 환자에서 방사선 요법과 수술적 요법 또는 스테로이드 요법 간의 우월성을 비교한 최근의 연구는 없다. 또한 아직까지 가장 적합한 스테로이드 용량 및 방사선 치료 선량은 제시되어 있지 않다. 기존 가이드라인을 요약해 볼 때 척수 압박이 의심되는 환자에서는 즉각적인 고용량 스테로이드 요법이 권고되고 있으며 수술적 치료의 적응증에 해당되는 경우 방사선 요법보다 우선적으로 고려할 수 있겠다. 향후 장기적 추적 관찰이 포함된 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 필요 할 것으로 생각된다.
참고문헌
1. Cameron MG, Kersten C, Guren MG, Fosså SD, Vistad I. Palliative pelvic radiotherapy of symptomatic incurable prostate cancer - a systematic review. Radiother Oncol 2014;110(1):55-60.
2. Grossman SA, Lossignol D. Diagnosis and treatment of epidural metastases. Oncology (Williston Park) 1990;4:47-54.
3. Mottet N, Bellmunt J, Briers E, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2016 (available at https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Prostate-Cancer-2016.pdf)
4. Clinical Practice Guidelines for the management of locally advanced and metastatic prostate cancer 2010.
5. George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Leng M, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;9:CD006716.
6. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005;366:643-8.
7. Sorensen S, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, Hansen HH. Effect of high-dose dexamethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy: a randomized trial. European Journal of Cancer 1994;30A:22-7.
8. Graham PH, Capp A, Delaney G, et al. A pilot randomised comparison of dexamethasone 96 mg vs 16 mg per day for malignant spinal-cord compression treated by radiotherapy: TROG 01.05 Superdex study. Clinical Oncology (Royal College of Radiologists) 2006;18:70-6.
9. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, van Putten WL, de VM, Vries EP, Twijnstra A. Initial bolus of conventional versus high-dose dexamethasone in metastatic spinal cord compression. Neurology 1989;39:1255-7.
근거표
| KQ20 | |
|---|---|
| Reference | 1. Sørensen S, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, et al. Effect of high-dose dexamethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy: a randomised trial. Eur J Cancer 1994;30A:22-7. |
| Study type | Randomised prospective study |
| Patients | Patients with solid tumors with metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy |
| Purpose of Study | To evaluate the efficacy of high-dose dexamethasone as an adjunct to radiotherapy in patients with metastatic spinal cord compression from solid tumours |
| Study Results | A successful treatment result defined as gait function after treatment was obtained in 81% of the patients treated with dexamethasone compared to 63% of the patients receiving no dexamethasone therapy. Six months after treatment, 59% of the patients in the dexamethasone group were still ambulatory compared to 33% in the no dexamethasone group. Life table analysis of patients surviving with gait function showed a significantly better course in patients treated with dexamethasone (P<0.05). Median survival was identical in the two treatment groups. Similar results were found in subgroup analysis of 34 patients with breast cancer as the primary malignancy. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 2. Graham PH, Capp A, Delaney G et al. A pilot randomized comparison of dexamethasone 96 mg vs 16 mg per day for malignant spinal-cord compression treated by radiotherapy: TROG 01.05 Superdex study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:70-6. |
| Study type | Randomised prospective study |
| Patients | Patients with malignant spinal-cord compression with evidence from magnetic resonance imaging, and at least one of pain, weakness, sensory symptoms or sphincter disturbance symptoms. |
| Purpose of Study | To test the viability of a full-scale randomised comparison of two steroid doses given with radiotherapy for malignant spinal-cord compression (MSCC), to test Internet randomisation and to compare different functional outcome measures. |
| Study Results | At baseline, 75% were ambulant, 70% had FIM ambulation scores greater than 5 and 50% had Barthel Index ambulation scores greater than 2. At day 28, including all randomised patients (by scoring four dead patients as non-ambulant), ambulation scores by the various definitions were 60%, 45% and 40%, respectively. For the 16 patients evaluable at day 28, the mean FIS was -1.4. Median survival was 69 days and 1-year survival 13%. Choice of measure of ambulation has potentially significant effects on outcomes and implications for the design of any future MSCC trials. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 3. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, van Putten WL, de VM, Vries EP, Twijnstra A. Initial bolus of conventional versus high-dose dexamethasone in metastatic spinal cord compression. Neurology 1989;39:1255-7. |
| Study type | Randomised prospective study |
| Patients | Patients with metastatic spinal cord compression |
| Purpose of Study | To evaluate the efficacy of high-dose dexamethasone in patients with metastatic spinal cord compression. |
| Study Results | The average pain score before the start of treatment was 5.2 (SD=2.8) and decreased significantly (p less than 0.001) to 3.8 at 3 hrs, 2.8 at 24 hrs, and 1.4 after 1 week. There were no differences between the conventional and high-dose group on pain, ambulation, or bladder function. |
| Level of Study | 1 |
KQ 21. Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남 성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요 법 단독요법에 비해 생존율을 높일 수 있는가?
| 권고사항 | 권고수준 | 근거수준 |
|---|---|---|
| Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환 자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용요법을 1차 치료로 권고한다. | A | I |
개요
남성호르몬 박탈요법은 전이성 전립선암의 표준 치료이다[1]. 그러나 적절한 남성호르몬 박탈요법에도 불구하고 거세 저항성 전립선암으로 진행 되는 경우가 흔히 발생한다[2]. 거세 저항성 전립선암으로 진행된 경우 docetaxel 기반 항암화학요법이 mitoxantrone 기반 항암화학요법에 비해 2.4개월의 생존 연장 효과가 있음이 보고된 이후 docetaxel을 기반으로 한 항암화학요법은 전이성 거세저항성 전립선암의 1차 치료법으로 시행되어왔다[3].
2010년 abiraterone acetate, enzalutamide, cabazitaxel과 남성호르몬 박탈요법 병용요법이 docetaxel과 남성호르몬 박탈요법 병용요법을 기반으로 한 항암 화학요법에 실패한 환자에게 2차 치료제로 승인이 된 후[4-6] 전이성 거세저항성 전립선 암의 1차 치료제로도 abiraterone acetate 및 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법 병용의 효과가 차례로 보고되었다[7-10]. 2014년 발표된 PREVAIL 연구는 docetaxel기반 항암 화학 요법을 치료받지 않는 전이성 거세저항성 전립선암 환 자 1,717명을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험으로 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법의 병용이 placebo와 남성호르몬 박탈요법에 비해 2.2개월의 생존연장 효과가 있으며 17.2개월까지 항암화 학요법의 시행을 늦출 수 있음을 보고하였다. Enzalutamide 군은 placebo 군에 비해 progressionfree survival (65% vs. 14%, p<0.001) 및 overall survivial (72% vs. 63%, p<0.001)에서 우수한 결과를 보였고 치료 후 항암치료까지 기간 및 symptomatic skeletal-related events에서도 개선의 효과를 나타내었다[7]. 2015년 발표된 COU-AA-302연구에서는 1,088명의 docetaxel기반 항암화학 요법을 치료받지 않은 남성호르몬 박탈요법을 지속하고 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자를 대상으로 abiraterone과 prednisone 군과 placebo와 prednisone 단독요법 군으로 나눠 무작위 배정 임상시험을 진행하였다. 이 연구에서 내장 전이(visceral metastasis)가 확인된 환자는 제외되었다. Abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 4.4개월의 생존 연장 효과가 있는 것으로 보고하였다. 또한 abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 radiographic progression-free survival (HR=0.53, p<0.001) 및 overall survivial (HR=0.81, p=0.003)에서 우수한 효과를 보고하였다. 특히 abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 증상 발현까지의 시간, 치료 후 항암치료까지 기간 및 PSA progression-free survival 등에서도 유의한 치료효과를 나타냈다[8].
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가
Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료방법으로 여러 가이드라인에서 남성호르몬 박탈요법과 동시에 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide 를 권고하고 있다. 국내 진료지침(2015 KUOS 전립선암 진료지침)에서는 PREVAIL 연구 및 COUAA-302 연구의 결과를 바탕으로 docetaxel 항암치료를 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자 의 치료로 남성호르몬 박탈요법과 동시에 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide를 권고하였다. EAU 2016 전립선암 진료지침에서는 전이성 거세저항성 전립선암이 진단된 환자에게 abiraterone 과 prednisone, docetaxel, enzalutamide, radium-223, sipuleucel-T 등은 생존율 향상에 도움이 되기 때문에 권고등급 A, 근거수준 1b로 권고하였다. AUA 2013 거세 저항성 전립선 암 진료 지침 역시 abiraterone과 prednisone, enzalutamide, docetaxel, sipuleucel-T을 권고등급 A, 근거수준 1로 제시 하였다. 특히 아시아인에게 가장 널리 통용되는 NCCN 2016 전립선암 진료지침에서 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide의 사용을 권고등급 A, 근거수준 1로 권고하였다.
| KQ 21. Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요법 단독요법에 비해 생존율을 높일 수 있는가? | ||||
|---|---|---|---|---|
| 지침(제목) | 권고 | 권고등급 | 근거수준 | page |
| 1. 2015 KUOS | 3주 간격의 docetaxel+ prednisone을 1차 항암치료로 고려하여야하며 항암제 투여 전 환자에서 enzalutamide 혹은 abiraterone을 1차 단독치료로 고려해 볼 수 있다. | 1b | 82 | |
| 2. EAU 2016 | Base the choice of first line treatment on the performance status, symptoms, comorbidities and extent of disease (alphabetical order: abiraterone, docetaxel, enzalutamide, radium-223, sipuleucel-T). | A | 1b | 92 |
| 4-1. AUA 2013 | Clinicians should offer abiraterone + prednisone, enzalutamide, docetaxel, or sipuleucel-T to patients with asymptomatic or minimally symptomatic mCRPC with good performance status and no prior docetaxel chemotherapy. | A | 1 | 8 |
| 5. NCCN 2016 | Both abiraterone and enzalutamide are approved in this setting and have category 1 recommendations | A | 1 | PROS-F 3 of 4 |
| 지침(제목) | 1. 2015 KUOS | 2. EAU 2016 | 4-1. AUA 2013 | 5. NCCN 2016 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 수용성 | 인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다. | 예 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| 가치와 선호도가 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 권고로 인한 이득은 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 수용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 적용성 | 해당 중재/장비는 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 |
| 필수적인 전문기술이 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 법률적/제도적 장벽이 없다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 적용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약
Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone 과 prednisone 또는 enzalutamide의 우월성을 비교하고자 PREVAIL 및 COU-AA-302를 포함한 제 3상 임상연구들의 결과를 간접적으로 분석한 체계적 문헌고찰 결과에서 abiraterone과 prednisone과 enzalutamide 간 효과는 비슷한 것으로 나타났다(HR: 0.90, 95% CI, 0.73-1.11)[9].
PREVAIL 연구는 enzalutamide 군과 placebo 군과의 치료 반응을 비교한 것이다. 그런데 NCCN guideline에서 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료 방법으로 권고되고 있는 방법 중 하나인 bicalutamide와 enzalutamide와의 효용성을 비교한 연구가 2016년 발표되었다. TERRAIN 연구에서 enzalutamide의 투여한 환자군이 bicalutamide의 투여에 비해 9.9개월의 병적 진행 연장 효과가 있음 을 보고하였다. 대표적인 부작용으로 피로감은 enzalutamide 군에서 더 많이 확인되었지만 구역, 변비, 관절통 등은 bicalutamide 군에서 더 많이 관찰되었다[10].
한국인에 있어 enzalutamide 연구는 Kim 등에 의해 발표된 PREVAIL 사후 비교 분석을 통해 확인할 수 있다. PREVAIL 임상시험 대상자 1,717명 중 한국인은 78명이 참여하였고 이 중 40명은 enzalutamide 군, 30명은 placebo 군으로 분류되었다. Overall survival (HR=0.23) 및 radiologic progression-free survival (HR=0.77)에서 유의한 향상을 확인할 수 있었다. 더욱이 치료 후 항암치료 까지의 시간의 연장 및 PSA progression까지 시간의 연장에서도 enzalutamide는 한국인에 있어 효용 성을 입증하였을 뿐만 아니라 한국인 이외의 다른 인종과 비슷한 치료 효과를 보여주었다[11].
Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisone 및 enzalutamide의 유용성을 입증한 PREVAIL 및 COU-AA-302 임상연구 이후 업데이 트된 무작위 대조군 연구나 이들 약제에 치료 반응이 우수할 것으로 예상되는 환자군에 대한 연구는 없었다.
향후 각 약제 선택에 있어서 적정 환자군의 선별 및 각 약제의 sequencing에 대한 장기적 추적 관찰 이 포함된 무작위 대조군 연구가 필요하다.
참고문헌
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3. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502.
4. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983
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6. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147.
7. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424.
8. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16: 152.
9. Zhang W, Wu TY, Chen Q, et al. Indirect comparison between abiraterone acetate and enzalutamide for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review. Asian J Androl 2017;19: 196.
10. Shore ND, Chowdhury S, Villers A, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:153.
11. Kim CS, Theeuwes A, Kwon DD, et al. The PREVAIL trial of enzalutamide in men with chemotherapynaive, metastatic castration-resistant prostate cancer: Post hoc analysis of Korean patients. Investig Clin Urol 2016;57:174.
근거표
| KQ21 | |
|---|---|
| Reference | 1. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. The New England Journal of Medicine 2014;371:424-33. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Patients | 1,717 |
| Purpose of Study | To evaluate enzalutamide in men in whom hormonal agents are frequently administered (i.e., those who have asymptomatic or mildly symptomatic metastatic disease that has progressed despite the use of androgen-deprivation therapy) and who have not undergone chemotherapy. |
| Study Results | 1. Radiographic progression-free survival rate at 12 months:
- Enzalutamide: 65% (81% risk reduction; HR=0.19; 95% CI 0.15-0.23; P<0.001). - Placebo: 14% 2. 626 patients (72%) in the enzalutamide group, as compared with 532 patients (63%) in the placebo group, were alive at the data-cutoff date (29% reduction in the risk of death; HR=0.71; 95% CI, 0.60 to 0.84; P<0.001). 3. Benefit of enzalutamide was shown with respect to time until the initiation of cytotoxic chemotherapy, the time until the first skeletal-related event, complete or partial soft-tissue response, time until PSA progression, rate of decline of at least 50% in PSA (P<0.001 for all comparisons). 4. Fatigue and hypertension were the most common clinically relevant adverse events associated with enzalutamide treatment. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 2. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet Oncology 2015;16:152-60. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Patients | 1,088 |
| Purpose of Study | To evaluate abiraterone acetate in men in whom hormonal agents are frequently administered (i.e., those who have asymptomatic or mildly symptomatic metastatic disease that has progressed despite the use of androgen-deprivation therapy) and who have not undergone chemotherapy. |
| Study Results | 1. Median follow-up of 49.2 months (IQR 47.0-51.8)
2. 741 (96%) of the prespecified 773 death events for the final analysis had been observed - 354 (65%) of 546 patients in the abiraterone acetate group - 387 (71%) of 542 in the placebo group. 3. Median OS: abiraterone acetate group (34.7 months) vs. placebo group (30.3 months) 4. Most common grade 3-4 adverse events of special interest: cardiac disorders, increased alanine aminotransferase, hypertension. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 3. Shore ND, Chowdhury S, Villers A, Klotz L, Siemens DR, Phung, van Os S, Hasabou N, Wang F, Bhattacharya S, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. The Lancet Oncology 2016;17(2):153-63. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Patients | 375 |
| Purpose of Study | To compare the efficacy and safety of enzalutamide with bicalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TERRAIN). |
| Study Results | 1. 375 patients randomly assigned, 184 to enzalutamide and 191 to bicalutamide.
2. Median follow-up: enzalutamide group=20.0 months, bicalutamide group=16.7 months 3. Enzalutamide improved median progression-free survival (15.7 months) compared with bicalutamide (5.8 months) (p<0.0001). 3. Serious adverse events were reported by 57 (31%) of 183 patients and 44 (23%) of 189 patients in the enzalutamide and bicalutamide groups, respectively. 4. One of the nine deaths in the enzalutamide group was thought to be possibly related to treatment (due to systemic infl ammatory response syndrome) compared with none of the three deaths in the bicalutamide group. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 4. Kim CS, Theeuwes A, Kwon DD, et al. The PREVAIL trial of enzalutamide in men with chemotherapy-naive, metastatic castration-resistant prostate cancer: Post hoc analysis of Korean patients. Investigative and clinical urology 2016;57:174-83. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Purpose of Study | To evaluate treatment effects, safety, and pharmacokinetics of enzalutamide in Korean patients in the phase 3, double-blind, placebo-controlled PREVAIL trial. |
| Study Results | 1. Of 1,717 total patients, 78 patients were enrolled in Korea (enzalutamide, n=40; placebo, n=38).
2. HRs for enzalutamide versus placebo were 0.23 for centrally assessed rPFS, 0.77 for OS, 0.21 for time to chemotherapy, 0.31 (0.17-0.56) for time to PSA progression. 3. PSA response: enzalutamide-treated (70%), and placebo (10.5%). 4. Adverse events of grade ≥3 occurred: enzalutamide-treated (33%) and placebo (11%). 5.Plasme concentration of enzalutamide plus N-desmethyl enzalutamide was similar in Korean and non-Korean patients (geometric mean ratio, 1.04; 90% confidence interval, 0.97-1.10). |
| Level of Study | 1 |
KQ 22. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용요법은 남성호르몬 박탈요법 단독에 비해 생존율을 높일 수 있는가?
| 권고사항 | 권고수준 | 근거수준 |
|---|---|---|
| Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone, enzalutamide, 또는 cabazitaxel 병용요법을 권고한다. | A | I |
개요
Enzalutamide의 3상 임상시험(AFFIRM)을 통해 docetaxel 기반의 화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 14.4개월의 중앙 관찰기간 동안 enzalutamide군은 placebo군에 비해 전체 생존율이 약 5.3개월 증가함을 보고하였다[2].
Abiraterone의 3상 임상시험(COU-AA-301)에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 12.8개월의 중앙 관찰기간 동안 abiraterone과 prednisolone을 복용한 군은 prednisolone만을 단독적으로 복용한 군에 비해 전체 생존율이 약 7개월 증가함을 보고하였다[3].
Cabazitaxel의 3상 임상시험(TROPIC)에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 cabazitaxel과 prednisone 군은 mitoxantrone과 prednisone 군에 비해 사망 위험이 30% 낮았다. 뿐만 아니라 cabazitaxel 군은 mitoxantrone 군에 비해 무재발 생존율, PSA 반응률 및 영상의학적 무재발 진행율 모두에 있어서 유의하게 나은 결과를 보였다[4].
Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone, enzalutamide 및 cabazitaxel의 유용성을 입증한 AFFIRM, COU-AA-301 및 TROPIC 임상연구들 이후 업데이트된 무작위 대조군 연구는 없었다. 근거들을 종합하면 이 환자군에서 남성호르몬 박탈요법과 동시에 enzalutamide 또는 abiraterone과 prednisolone 또는 cabazitaxel과 prednisolone 치료는 권고수준 A 및 근거수준 I으로 권고된다.
기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가
Abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법의 동시 사용은 남성호르몬 박탈요법 단독사용에 비하여 생존율을 유의한 수준으로 향상시킬 수 있음을 보여준 제3상 임상시험 결과들에 근거하여 여러 전립선암 진료지침에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone과 prednisolone 또는 enzalutamide 병용 요법을 권고한다.
| KQ 22. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요법 단독에 비해 생존율을 높일 수 있는가? | ||||
|---|---|---|---|---|
| 지침(제목) | 권고 | 권고등급 | 근거수준 | page |
| 1. 2015 KUOS | Enzalutamide 와 abiraterone acetate는 docetaxel 치료가 실패한 CRPC 환자의 경우에 전제 생존율의 향상에 유의한 효과가 입증되었다. | A | 1a | 83 |
| 2. EAU 2016 | In patients with mCRPC and progression following docetaxel chemotherapy offer further life prolonging treatment options, which include cabazitaxel, abiraterone, enzalutamide and radium-223. | A | 1a | 92 |
| 4-1. AUA 2013 | Clinicians should offer treatment with abiraterone + prednisone, cabazitaxel or enzalutamide to patients with mCRPC with good performance status who received prior docetaxel chemotherapy. If the patient received abiraterone + prednisone prior to docetaxel chemotherapy, they should be offered cabazitaxel or enzalutamide. 5. Both abiraterone/prednisone and enzalutamide represent a new standard of care after failure of docetaxel chemotherapy for metastatic CRPC (category 1) provided these agents were not used before docetaxel. | A | 1 | 13 |
| 9. CCAACN 2010 | Both abiraterone/prednisone and enzalutamide represent a new standard of care after failure of docetaxel chemotherapy for metastatic CRPC (category 1) provided these agents were not used before docetaxel. | A | 1 | MS-38 |
| 지침(제목) | 1. 2015 KUOS | 2. EAU 2016 | 4-1. AUA 2013 | 9. CCAACN 2010 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 수용성 | 인구 집단(유병률, 발생률 등)이 유사하다. | 예 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| 가치와 선호도가 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 권고로 인한 이득은 유사하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 수용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 적용성 | 해당 중재/장비는 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 |
| 필수적인 전문기술이 이용 가능하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 법률적/제도적 장벽이 없다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
| 해당 권고는 적용할 만하다. | 예 | 예 | 예 | 예 | |
가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.
업데이트 근거 요약
Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 시행된 여러 임상연구들(abiraterone과 prednisolone, enzalutamide, cabazitaxel, orteronel, siltuximab, cetuximab, radium-223, sunitinib, ixabepilone, rilotumumab, 및 satraplatin)을 분석한 메타연구 및 체계적 고찰 연구에서 abiraterone과 prednisolone, enzalutamide 및 cabazitaxel은 대조군에 비해 유의한 생존이득을 기대할 수 있다고 보고하였다[4-7].
Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide 간의 우월성을 비교하거나 이들 약제의 치료 반응이 우수할 것으로 예상되는 환자군에 대한 무작위 대조군 연구는 없는 실정이다. Abiraterone 및 enzalutamide를 투약받는 docetaxel기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자들에서 circulating tumor cell의 androgen receptor splice variant 7 (AR‐V7) 양성인 환자군이 AR‐V7 음성인 환자군에 비해 방사선학적 무재발 생존율과 전체 생존율이 낮은 것으로 보고되었다[8]. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide을 사용한 환자군을 대상으로 한 국내의 후향적 연구에서는 비록 비전이성 및 호르몬 민감성 전립선암 환자들이 일부 포함되기는 했지만, 거세저항성 전립선암의 진단 당시 subcutaneous fat index (SFI) ≥55.3 cm2/m2였던 환자들이 SFI <55.3 cm2/m2였던 환자들에 비해 무재발 생존율 및 암특이 생존율이 높은 것으로 보고된 바 있어 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide의 치료 반응을 예측할 수 있는 다양한 예측인자 발굴의 가능성을 보고하였다[9].
향후 각 약제 선택에 있어서 적정 환자군의 선별 및 각 약제의 sequencing에 대한 장기적 추적 관찰이 포함된 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 필요할 것으로 생각된다.
참고문헌
1. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, D’Amico AV, Davis BJ, Eastham JA, Enke CA, Farrington TA, Higano CS, Horwitz EM, et al. Prostate Cancer, Version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw 2016;14(1):19-30.
2. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
3. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, Staffurth JN, North S, Vogelzang NJ, Saad F, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92.
4. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54.
5. Zhao Y, Huang H, Chen C, et al. Efficacy and safety of different interventions in castration resistant prostate cancer progressing after docetaxel-based chemotherapy: Bayesian network analysis of randomized controlled trials. J Cancer 2018;9: 690-701.
6. Poorthuis MHF, Vernooij RWM, van Moorselaar RJA, et al. Second-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with progression after or under docetaxel: A systematic review of nine randomized controlled trials. Semin Oncol 2017;44:358-71.
7. Fang M, Nakazawa M, Antonarakis ES, et al. Efficacy of Abiraterone and Enzalutamide in Pre- and Postdocetaxel Castration-Resistant Prostate Cancer: A Trial-Level Meta-Analysis. Prostate Cancer 2017;2017: 8560827. doi: 10.1155/2017/8560827.
8. Okegawa T, Ninomiya N, Masuda K, et al. AR-V7 in circulating tumor cells cluster as a predictive biomarker of abiraterone acetate and enzalutamide treatment in castration-resistant prostate cancer patients. Prostate 2018; doi: 10.1002/pros.23501.
9. Lee JS, Lee HS, Ha JS, et al. Subcutaneous Fat Distribution Is a Prognostic Biomarker for Men with Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol 2018; doi: 10.1016/j.juro.2018.01.069.
근거표
| KQ22 | |
|---|---|
| Reference | 1. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):118797. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Patients | 1,199 |
| Purpose of Study | To evaluate whether enzalutamide prolongs survival in men with castration-resistant prostate cancer after chemotherapy |
| Study Results | 1. Study stopped after a planned interim analysis at the time of 520 deaths.
2. Median OS: enzalutamide group (18.4 months) vs. placebo group (13.6 months) 3. Superiority of enzalutamide over placebo was shown with respect to all secondary end points: - proportion of patients with a reduction in PSA level by 50% or more (54% vs. 2%, P<0.001) - soft-tissue response rate (29% vs. 4%, P<0.001) - quality-of-life response rate (43% vs. 18%, P<0.001) - time to PSA progression (8.3 vs. 3.0 months; hazard ratio, 0.25; P<0.001) - radiographic progression-free survival (8.3 vs. 2.9 months; hazard ratio, 0.40; P<0.001) - time to the first skeletal-related event (16.7 vs. 13.3 months; hazard ratio, 0.69; P<0.001). 4. Rates of fatigue, diarrhea, and hot flashes were higher in the enzalutamide group. 5. Seizures were reported in five patients (0.6%) receiving enzalutamide. |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 2. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Patients | 1,088 |
| Purpose of Study | To present the final analysis of the study before crossover from placebo to abiraterone acetate (after 775 of the prespecified 797 death events). |
| Study Results | 1. abiraterone acetate plus prednisone (n=797) vs. placebo plus prednisone (n=398)
2. Median follow-up=20.2 months (IQR 18.4-22.1) 3. Median OS: abiraterone group (15.8 months [95% CI 14.8-17.0]) vs. placebo group (11.2 months [10.4-13.1]); HR=0.74, 95% CI 0.64-0.86; p<0.0001. 4. Median time to PSA progression: abiraterone group (8.5 months) vs. placebo group (6.6 months) 5. Median radiologic progression-free survival: abiraterone group (5.6 months) vs. placebo (3.6 months); p<0.0001), 6. Most common grade 3-4 adverse events: fatigue (72 [9%] of 791 patients in the abiraterone group vs 41 [10%] of 394 in the placebo group), anaemia (62 [8%] vs 32 [8%]), back pain (56 [7%] vs 40 [10%]), and bone pain (51 [6%] vs 31 [8%]). |
| Level of Study | 1 |
| Reference | 3. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154. |
| Study type | Randomized controlled trial |
| Patients | 755 |
| Purpose of Study | To compare the efficacy and safety of cabazitaxel plus prednisone with those of mitoxantrone plus prednisone in men with metastatic castration-resistant prostate cancer with progressive disease after docetaxel-based treatment. |
| Study Results | 1. 755 men allocated to treatment groups: mitoxantrone (n=377), cabazitaxel (n=378)
2. Median survival: cabazitaxel group=15.1 months, mitoxantrone group=12.7 months 3. HR for death of men treated with cabazitaxel compared with those taking mitoxantrone=0.70 (95% CI 0.59-0.83, p<0.0001). 4. Median progression-free survival: cabazitaxel group=2.8 months, mitoxantrone group=1.4 months (p<0.0001). 5. Most common clinically significant grade 3 or higher adverse events: neutropenia (cabazitaxel, 303 [82%] patients vs mitoxantrone, 215 [58%]) and diarrhoea (23 [6%] vs one [<1%]). 28 (8%) patients in the cabazitaxel group. |
| Level of Study | 1 |