전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료

KQ 19. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel과 LHRH agonist 병용 요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존율을 향상시킬 수 있는가?

개요 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법과 LHRH agonist 병용요법이 docetaxel 단독요법에 비해 생존율을 향상시키는 지에 대해서는 전향적인 3상 연구결과가 없다[1,2]. 만 일 거세저항성 전립선 환자에게 LHRH agonist 사용을 중단하게 되면 남성호르몬 수치의 회복 및 상 승이 유발되어 궁극적으로는 암을 빠르게 진행시킬 수 있다. 이러한 이유로 거세저항성 전립선 암환 자에게 혈중 남성호르몬 수치를 낮은 상태로 유지시키 위하여 LHRH agonist를 지속적으로 사용하 여야 한다. 더욱이 남성호르몬 수치를 거세 수준으로 유지하는 것은 항암치료의 반응율을 높이는 데 도움을 줄 수 있다. 비록 호르몬 민감성 전립선암 환자를 대상으로 진행된 연구이기는 하나 낮은 남성호르몬 수치 (<50 ng/dL)의 유지가 전립선암의 생존율 개선과 관련성이 있음이 보고되었다[3]. 최근 거세저항성 전립선암으로 발전한 환자들은 다양한 거세 저항기전(e.g. alternative androgen synthesis pathways, androgen receptor overexpression, mutation and splice variations 등)을 가지는 것으로 알려졌고 낮 은 수준의 남성호르몬 수치를 유지하는 것이 거세 저항성 전립선암을 치료하는데 유효성을 가지고 있음을 부정하기는 어렵다[4-6]. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 항암화학요법의 치료 근거가 되는 대표적인 임 상 연구인 SWOG 99-16 study 및 Taxanes (TAX) 327 study에서 LHRH agonist을 지속적으로 투 여 받거나 고환 절제술을 시행받은 환자들을 대상으로 진행하였다[7,8]. 앞서 언급한 생화학적 이론의 근거가 기반이 되었기 때문이다. 또한 전이성 거세저항성 전립선암에 대한 새로운 치료제(new AR inhibitors or cabazitaxel)에 대한 대규모 전향적 무작위 3상 연구에서 의미있는 생존 기간 연장의 결과를 보였으며 해당 연구 모두가 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하는 환자를 대상으 로 진행되었고 이는 생존 기간 연장의 잠재적 배경 근거가 될 수 있다[9-14]. 이를 바탕으로 전이성 거 세저항성전립선암 환자에 대한 여러 외국 진료지침에서 LHRH agonist의 지속적인 사용을 권고하고 있으며 2015년 Merseburger 등이 발표한 검토 논문에서도 LHRH agonist를 기반으로 한 거세저항성 전립선암 치료의 중요성을 확인하였다[15]. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 전이성 거세저항성 전립선암에서 LHRH agonist의 지속 투여는 2013 AUA/ASTRO, 2016 EAU, 2016 NCCN 전립선암 진료지침 및 Campbell-Walsh textbook에서 권고되고 있다. AUA guideline 에 의하면 거세저항성 전립선암에서 남성호르몬 억제요법은 지속되어야 하며 그 어떠한 연구도 이를 반하는 증거를 대지 못하고 있다고 하였다[16]. 더욱이 전이성 거세저항성 전립선암의 여러 치료제들 과 조합을 통해 그 효능을 극대화시킬 수 있는 연구가 필요하다고 역설하였다. 또한 EAU guideline에 도 PSA의 상승, 즉 질환의 진행 증거가 있는 경우라도 LHRH agonist를 이용한 남성호르몬 억제요법 은 지속되어야 한다고 권고하고 있다[17]. 또한 NCCN guideline에서는 전이성 거세저항성 전립선 암 환자에서 docetaxel 항암치료는 LHRH agonist를 이용한 호르몬 박탈요법의 기반 위에서 시행되어야 함을 권고하고 있다. 여러 진료 지침에서 전이성 거세저항성 전립선 암환자에게 LHRH agonist의 지속적 사용을 권고 하는 생화학적 근거는 Campbell-Walsh textbook 10th edition에서 확인할 수 있다. 거세상태에서도 진행되는 전립선암의 87%에서 exogenous androgen에 tumor flare가 나타난다. 이 같은 반응을 억제 하기 위하여 LHRH agonist를 이용하여 지속적으로 남성호르몬 수치를 낮게 유지하는 것이 치료의 반응과 연계되어 있어 남성호르몬 억제요법 지속의 중요성을 강조하고 있다[18]. 이에 근거하여 전이 성 거세저항성 전립선암 환자에서 docetaxel 화학요법 시 LHRH agonist의 병용요법을 권고한다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다.

업데이트 근거 요약 Docetaxel 단독요법 기간 동안 LHRH agonist를 중단할 경우 androgen receptor activation, enzymatic androgen synthesis 등의 pathway 가 암세포 활성화로 이어져 궁극적으로는 암을 활성화 시킨다고 보고되고 있다. 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬과 암의 활성화의 관계 에 대한 연구는 최근 후향적 연구를 통해서 확인하였다[19]. Docetaxel 화학요법을 받은 47명의 환자 중 26명은 항암 치료 중 LHRH agonist 병용 요법으로 치료를 받았다. Docetaxel 화학요법과 LHRH agonist 병용 요법을 받은 환자 군은 docetaxel 단독요법으로 치료한 환자 군에 비하여 radiologic progression-free survival을 유의하게 향상시킨다는 결과를 확인할 수 있었다. (1) Docetaxel 기반의 화학요법을 전이성 거세저항성 전립선암 환자에게 도입하기 위한 임상시험 의 연구설계, (2) docetaxel 화학요법과 LHRH agonist 병용 요법을 받은 환자 군이 docetaxel 화학요 법 단독 군에 비하여 유의하게 생존율을 향상시킨다는 결과 등을 통해 전이성 거제저항성 전립선암 환자에게 docetaxel 화학요법 시 LHRH agonist는 동시에 투여되어야 한다. ● 참고문헌 1. Halabi S, Small EJ, Vogelzang NJ, et al. Impact of race on survival in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Urology 2004;64:212-7. 2. Tewari A, Horninger W, Pelzer AE, et al. Factors contributing to the racial differences in prostate cancer mortality. BJU Int 2005;96:1247-52. 3. Morote J, Orsola A, Planas, et al. Redefining Clinically Significant Castration Levels in Patients With Prostate Cancer Receiving Continuous Androgen Deprivation Therapy. J Urol 2007;178:1290-5. 4. Mostaghel EA, Page ST, Lin DW, et al. Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration resistant prostate cancer. Cancer Res 2007;67:5033-41. 5. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res 2008;68:4447-54. 6. Egan A, Dong Y, Zhang H, et al. Castration-resistant prostate cancer: adaptive responses in the androgen axis. Cancer Treat Rev 2014;40:426-33. 7. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12. 8. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.

9. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2012;368:138-48. 10. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12. 11. de Bono JS, Fizazi K, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005. 12. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy N Engl J Med 2013;367:1187-97. 13. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-33. 14. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54. 15. Merseburger AS, Hammerer P, Rozet F, et al. Androgen deprivation therapy in castrate-resistant prostate cancer: how important is GnRH agonist backbone therapy? World J Urol 2015;33:1079-85. 16. Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol 2013190:429-38. 17. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Schmid HP, Van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2011;59:572-83. 18. W. Scott M, Louis R. Kavoussi, et al. Campbell - Walsh Urology 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2011; 2921. 19. Jang HS, Koo KC, Cho KS, Chung BH. Survival Outcomes of Concurrent Treatment with Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Yonsei Med J 2016;57: 1070-8.

KQ 20. 척수 압박을 동반한 전립선암 환자에서 즉각적인 고농도 스테로이드 요법(immediate high-dose corticosteroids)와 방사선 치료를 시행한 경우는 방사선 치료만을 시행한 경 우보다 신경학적 합병증이 적은가?

개요 진행성 전립선암 환자에서 발생하는 신경학적 증상은 종양의 직접적인 침범, 뼈전이 및 척수압박 에 의해 나타날 수 있다[1]. 전립선암이 진행하는 과정 중 약 50-70%의 환자들에서 궁극적으로 합병 증이 발생하게 되며 그 중 뼈 전이 및 이로 인한 합병증이 가장 흔하게 발생한다[1]. 뼈 전이에 의하여 척추 압박골절이 발생하게 되면, 척수 압박이 동반될 수 있다. 전체 전립선암 환자 중 약 10%에서 척 추 압박골절에 의한 척수 압박이 발생하며 그 중 가장 흔하게 발생하는 위치는 흉수이다[2]. 척수 압박 에 의한 보행장애, 배뇨 및 배변 장애 및 신경 압박에 의한 통증 발생을 늦추거나 예방하기 위해 척추 뼈의 전이를 조기에 발견하는 것이 중요하다. 즉삭적인 고농도 스테로이드 요법(immediate high-dose corticosteroids)은 척수압박이 의심되는 환자에서 1차적 요법으로 권고된다[3]. 스테로이드 요법은 척수의 부종을 줄이고 척수로의 혈액 공급 을 원활히 함으로써 척수압박에 의한 증상을 개선시킬 수 있다. 또한 스테로이드 요법은 그 자체만으 로 종양을 억제하는 효과를 나타낸다[4]. 가장 널리 사용되는 스테로이드 요법은 dexamethasone I.V. 요법으로 16-100 mg/day 사이의 용량을 사용한다. 10 mg의 초회 투여 후 6시간마다 4-10 mg의 유 지요법이 권고된다. 증상이 호전되면 약 2-3주에 걸쳐 dose-tapering을 시행한다. 척수압박을 동반한 환자에서 1차적으로 스테로이드 요법만으로 신경학적 증상이 완화될 수 있지만 방사선 요법을 병용 하는 경우 보다 우월한 효과를 기대할 수 있다. 하지만 이를 증명하기 위한 대규모 무작위 연구가 이 뤄진 바는 없기 때문에 실제적인 효과와 적정 방사선량은 정립되어 있지 않다[3,4]. 척추 감압술(spinal stabilization with anterior decompression)과 같은 수술적 치료도 척수 압박 환자에게 권고할 수 있는 치료 방안이다[5,6]. 단일 척추 병변에 의해 척수 압박이 발생한 경우 48시간 이 내에 하지마비가 발생한 경우 및 3개월 이상의 기대여명을 갖는 척수압박 환자에서 방사선 치료 후 척수 감압술을 시행받은 경우 유의하게 임상증상의 향상을 보고하였다[5,6]. 일부의 환자에서 선택적으 로 수술적 요법을 고려해볼 수 있다. 치료 방법의 선택은 각 환자의 전립선 암에 대한 기대 생존율 및 동반질환의 종류 및 중등도에 따라 결정해야 한다. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 EAU 전립선암 진료지침(2016)에서는 척수압박을 동반한 환자에게는 진단 이후 가급적 빠른 시일 내에 고용량 스테로이드 요법을 시작해야 하며 수술적 치료의 적응증에 해당되지 않는다면 방사선 요법을 시행하는 것을 권고하였다[3]. 임상적으로 척수압박이 의심되는 상황에서도 1차적으로 스테로 이드 요법이 우선적으로 권고되며, MRI를 이용한 평가는 추후 시행하기를 권고하였다[3]. 척수압박 환자에서 방사선 요법과 수술적 요법 또는 스테로이드 요법 간의 우월성을 비교한 대규모 무작위 대 조군 연구는 없다. 방사선 요법 시 방사선 조사 선량에 따른 비교연구에서 두 조사량 간 효과가 비등 한 것으로 보고되어 가장 적합한 방사선 치료 선량은 제시되어 있지 않다[4]. EAU 진료지침과 마찬가 지로 CCAACN 2010 치료 지침에서도 진단 이후 가급적 빠른 시일 내에 고용량 스테로이드 요법을 시작하기를 권고하고 있다[4]. 척수압박을 동반한 환자에서 스테로이드 요법의 효과를 관찰한 3개의 임상연구가 보고되어 있다. Sorensen 1994 study에서는 57명의 환자들을 고용량 스테로이드 요법(96 mg initial bolus) 및 방사선 요법 병용군과 방사선 요법 단독군을 무작위 배정한 연구이다[7]. 다른 두 연구에서는 방사선 요법을 받는 환자들에서 두 가지 다른 스테로이드 용량 간의 효과를 비교분석 하였다[8,9]. Vecht 1989 trial에 서는 37명의 환자를 스테로이드 초회 용량 100 mg군과 10 mg군을 비교하였다[9]. Graham 2006 trial 에서는 20명의 환자들을 스테로이드 초회 용량 96 mg군과 16 mg군을 비교하였는데 대상군 모집 부 족으로 조기 종료되었다[8]. 위 임상연구들에서 등록된 전체 환자 중 약 9%만이 전립선암 환자들이었 다는 점은 주의해서 해석해야 할 부분이다. Sorensen 1994 study 연구에서는 스테로이드 요법(96 mg initial bolus) 및 방사선 요법 병용군의 59%에서 6개월 후 보행이 가능해졌으며 방사선 요법 단독 군 에서는 33%만이 보행이 가능해진 것으로 보고되어(p=0.05) 스테로이드 요법의 중요성을 증명하였 다[7]. 또한 스테로이드 요법 병용 군에서는 방사선 요법 단독군에 비해 치료 후 1년 시점에서도 지속 적인 보행 확률이 높은 것으로 나타났으며(p=0.046) 스테로이드 요법에 따른 주요 합병증의 발생률은 차이가 없었다. Vecht trial에서는 고용량과 저용량 스테로이드 요법 간 통증 및 보행의 개선율에 있어 차이가 없었다. 제한된 환자수로 이루어진 연구결과이지만, 고용량과 저용량 스테로이드 요법군 간 차이가 없는 것으로 나타났고 스테로이드 요법의 적정 용량에 대해서 여러 진료지침에서 정립된 권고를 제시하지 못하고 있다[3,4].

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다. 업데이트 근거 요약 척수 압박을 동반한 전립선암 환자에서 방사선 요법과 수술적 요법 또는 스테로이드 요법 간의 우 월성을 비교한 최근의 연구는 없다. 또한 아직까지 가장 적합한 스테로이드 용량 및 방사선 치료 선량 은 제시되어 있지 않다. 기존 가이드라인을 요약해 볼 때 척수 압박이 의심되는 환자에서는 즉각적인 고용량 스테로이드 요법이 권고되고 있으며 수술적 치료의 적응증에 해당되는 경우 방사선 요법보다 우선적으로 고려할 수 있겠다. 향후 장기적 추적 관찰이 포함된 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 필요 할 것으로 생각된다. ● 참고문헌 1. Cameron MG, Kersten C, Guren MG, Fosså SD, Vistad I. Palliative pelvic radiotherapy of symptomatic incurable prostate cancer - a systematic review. Radiother Oncol 2014;110(1):55-60. 2. Grossman SA, Lossignol D. Diagnosis and treatment of epidural metastases. Oncology (Williston Park) 1990;4:47-54. 3. Mottet N, Bellmunt J, Briers E, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2016 (available at https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Prostate-Cancer-2016.pdf) 4. Clinical Practice Guidelines for the management of locally advanced and metastatic prostate cancer 2010. 5. George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Leng M, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015;9:CD006716. 6. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005;366:643-8. 7. Sorensen S, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, Hansen HH. Effect of high-dose dexamethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy: a randomized trial. European Journal of Cancer 1994;30A:22-7. 8. Graham PH, Capp A, Delaney G, et al. A pilot randomised comparison of dexamethasone 96 mg vs 16 mg per day for malignant spinal-cord compression treated by radiotherapy: TROG 01.05 Superdex study. Clinical Oncology (Royal College of Radiologists) 2006;18:70-6. 9. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, van Putten WL, de VM, Vries EP, Twijnstra A. Initial bolus of conventional versus high-dose dexamethasone in metastatic spinal cord compression. Neurology 1989;39:1255-7.

KQ 21 Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남 성호르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용 요법은 남성호르몬 박탈요 법 단독요법에 비해 생존율을 높일 수 있는가? 개요 남성호르몬 박탈요법은 전이성 전립선암의 표준 치료이다[1]. 그러나 적절한 남성호르몬 박탈요법 에도 불구하고 거세 저항성 전립선암으로 진행 되는 경우가 흔히 발생한다[2]. 거세 저항성 전립선암 으로 진행된 경우 docetaxel 기반 항암화학요법이 mitoxantrone 기반 항암화학요법에 비해 2.4개월 의 생존 연장 효과가 있음이 보고된 이후 docetaxel을 기반으로 한 항암화학요법은 전이성 거세저항 성 전립선암의 1차 치료법으로 시행되어왔다[3]. 2010년 abiraterone acetate, enzalutamide, cabazitaxel과 남성호르몬 박탈요법 병용요법이 docetaxel과 남성호르몬 박탈요법 병용요법을 기반으로 한 항암 화학요법에 실패한 환자에게 2 차 치료제로 승인이 된 후[4-6] 전이성 거세저항성 전립선 암의 1차 치료제로도 abiraterone acetate 및 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법 병용의 효과가 차례로 보고되었다[7-10]. 2014년 발표된 PREVAIL 연구는 docetaxel기반 항암 화학 요법을 치료받지 않는 전이성 거세저항성 전립선암 환 자 1,717명을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험으로 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법의 병용 이 placebo와 남성호르몬 박탈요법에 비해 2.2개월의 생존연장 효과가 있으며 17.2개월까지 항암화 학요법의 시행을 늦출 수 있음을 보고하였다. Enzalutamide 군은 placebo 군에 비해 progressionfree survival (65% vs. 14%, p<0.001) 및 overall survivial (72% vs. 63%, p<0.001)에서 우수한 결 과를 보였고 치료 후 항암치료까지 기간 및 symptomatic skeletal-related events에서도 개선의 효 과를 나타내었다[7]. 2015년 발표된 COU-AA-302연구에서는 1,088명의 docetaxel기반 항암화학요법을 치료받지 않은 남성호르몬 박탈요법을 지속하고 있는 전이성 거세저항성 전립선암 환자 를 대상으로 abiraterone과 prednisone 군과 placebo와 prednisone 단독요법 군으로 나눠 무작위 배 정 임상시험을 진행하였다. 이 연구에서 내장 전이(visceral metastasis)가 확인된 환자는 제외되었 다. Abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 4.4개월의 생존 연장 효과가 있는 것으로 보고 하였다. 또한 abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 radiographic progression-free survival (HR=0.53, p<0.001) 및 overall survivial (HR=0.81, p=0.003)에서 우수한 효과를 보고하였다. 특히 abiraterone acetate 투여군은 placebo군에 비해 증상 발현까지의 시간, 치료 후 항암치료까지 기간 및 PSA progression-free survival 등에서도 유의한 치료효과를 나타냈다[8]. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료방법으로 여러 가이드라인에서 남성호르몬 박탈요법과 동시에 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide 를 권고하고 있다. 국내 진료지침(2015 KUOS 전립선암 진료지침)에서는 PREVAIL 연구 및 COUAA-302 연구의 결과를 바탕으로 docetaxel 항암치료를 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자 의 치료로 남성호르몬 박탈요법과 동시에 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide를 권고하였다. EAU 2016 전립선암 진료지침에서는 전이성 거세저항성 전립선암이 진단된 환자에게 abiraterone 과 prednisone, docetaxel, enzalutamide, radium-223, sipuleucel-T 등은 생존율 향상에 도움이 되 기 때문에 권고등급 A, 근거수준 1b로 권고하였다. AUA 2013 거세 저항성 전립선 암 진료 지침 역시 abiraterone과 prednisone, enzalutamide, docetaxel, sipuleucel-T을 권고등급 A, 근거수준 1로 제시 하였다. 특히 아시아인에게 가장 널리 통용되는 NCCN 2016 전립선암 진료지침에서 abiraterone과 prednisone 또는 enzalutamide의 사용을 권고등급 A, 근거수준 1로 권고하였다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다. 업데이트 근거 요약 Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone 과 prednisone 또는 enzalutamide의 우월성을 비교하고자 PREVAIL 및 COU-AA-302를 포함한 제 3상 임상연구들의 결과를 간접적으로 분석한 체계적 문헌고찰 결과에서 abiraterone과 prednisone과 enzalutamide 간 효과는 비슷한 것으로 나타났다(HR: 0.90, 95% CI, 0.73-1.11)[9]. PREVAIL 연구는 enzalutamide 군과 placebo 군과의 치료 반응을 비교한 것이다. 그런데 NCCN guideline에서 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료 방법으로 권고되고 있는 방법 중 하나인 bicalutamide와 enzalutamide와의 효용성을 비교한 연구가 2016년 발표되었다. TERRAIN 연구에서 enzalutamide의 투여한 환자군이 bicalutamide의 투여에 비해 9.9개월의 병적 진행 연장 효과가 있음 을 보고하였다. 대표적인 부작용으로 피로감은 enzalutamide 군에서 더 많이 확인되었지만 구역, 변 비, 관절통 등은 bicalutamide 군에서 더 많이 관찰되었다[10]. 한국인에 있어 enzalutamide 연구는 Kim 등에 의해 발표된 PREVAIL 사후 비교 분석을 통해 확 인할 수 있다. PREVAIL 임상시험 대상자 1,717명 중 한국인은 78명이 참여하였고 이 중 40명은 enzalutamide 군, 30명은 placebo 군으로 분류되었다. Overall survival (HR=0.23) 및 radiologic progression-free survival (HR=0.77)에서 유의한 향상을 확인할 수 있었다. 더욱이 치료 후 항암치료 까지의 시간의 연장 및 PSA progression까지 시간의 연장에서도 enzalutamide는 한국인에 있어 효용 성을 입증하였을 뿐만 아니라 한국인 이외의 다른 인종과 비슷한 치료 효과를 보여주었다[11]. Docetaxel 기반의 항암화학요법을 받지 않은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisone 및 enzalutamide의 유용성을 입증한 PREVAIL 및 COU-AA-302 임상연구 이후 업데이 트된 무작위 대조군 연구나 이들 약제에 치료 반응이 우수할 것으로 예상되는 환자군에 대한 연구는 없었다. 향후 각 약제 선택에 있어서 적정 환자군의 선별 및 각 약제의 sequencing에 대한 장기적 추적 관찰 이 포함된 무작위 대조군 연구가 필요하다. ● 참고문헌 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. CA Cancer J Clin 1972;22:232. 2. Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007;4:236 3. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502. 4. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983 5. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187. 6. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147. 7. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424. 8. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16: 152. 9. Zhang W, Wu TY, Chen Q, et al. Indirect comparison between abiraterone acetate and enzalutamide for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: a systematic review. Asian J Androl 2017;19: 196. 10. Shore ND, Chowdhury S, Villers A, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:153. 11. Kim CS, Theeuwes A, Kwon DD, et al. The PREVAIL trial of enzalutamide in men with chemotherapynaive, metastatic castration-resistant prostate cancer: Post hoc analysis of Korean patients. Investig Clin Urol 2016;57:174.

KQ 22. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 남성호 르몬 박탈요법과 abiraterone 또는 enzalutamide 병용요법은 남성호르몬 박탈요법 단 독에 비해 생존율을 높일 수 있는가?

개요 Enzalutamide의 3상 임상시험(AFFIRM)을 통해 docetaxel 기반의 화학요법에 실패한 전이성 거세 저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 14.4개월의 중앙 관찰기간 동안 enzalutamide군은 placebo군에 비해 전체 생존율이 약 5.3개월 증가 함을 보고하였다[2]. Abiraterone의 3상 임상시험(COU-AA-301)에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이 성 거세성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되 었고 12.8개월의 중앙 관찰기간 동안 abiraterone과 prednisolone을 복용한 군은 prednisolone만을 단 독적으로 복용한 군에 비해 전체 생존율이 약 7개월 증가함을 보고하였다[3]. Cabazitaxel의 3상 임상시험(TROPIC)에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거 세성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법(ADT)을 지속적으로 시행하면서 연구가 진행되었고 cabazitaxel과 prednisone 군은 mitoxantrone과 prednisone 군에 비해 사망 위험이 30% 낮았다. 뿐만 아니라 cabazitaxel 군은 mitoxantrone 군에 비해 무재발 생존율, PSA 반응률 및 영상의학적 무재발 진행율 모두에 있어서 유의하게 나은 결과를 보였다[4]. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone, enzalutamide 및 cabazitaxel의 유용성을 입증한 AFFIRM, COU-AA-301 및 TROPIC 임상연구들 이후 업데이트된 무작위 대조군 연구는 없었다. 근거들을 종합하면 이 환자군에서 남성호르몬 박탈요법과 동시에 enzalutamide 또는 abiraterone과 prednisolone 또는 cabazitaxel과 prednisolone 치료는 권고수준 A 및 근거수준 I으로 권고된다. 기존 가이드라인 요약 및 수용성, 적용성 평가 Abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide와 남성호르몬 박탈요법의 동시 사용은 남성호르몬 박 탈요법 단독사용에 비하여 생존율을 유의한 수준으로 향상시킬 수 있음을 보여준 제3상 임상시험 결 과들에 근거하여 여러 전립선암 진료지침에서 docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세 저항성 전립선암 환자에서 남성호르몬 박탈요법과 abiraterone과 prednisolone 또는 enzalutamide 병 용 요법을 권고한다.

가이드라인 모두 수용 가능한 것으로 판단되고 적용성에 있어서 기존 치료 방법의 적용집단에 관 한 문제로 특별한 문제는 없는 것으로 보인다. 업데이트 근거 요약 Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 시행된 여러 임 상연구들(abiraterone과 prednisolone, enzalutamide, cabazitaxel, orteronel, siltuximab, cetuximab, radium-223, sunitinib, ixabepilone, rilotumumab, 및 satraplatin)을 분석한 메타연구 및 체계적 고찰 연구에서 abiraterone과 prednisolone, enzalutamide 및 cabazitaxel은 대조군에 비해 유의한 생존이득 을 기대할 수 있다고 보고하였다[4-7]. Docetaxel 기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide 간의 우월성을 비교하거나 이들 약제의 치료 반응이 우수할 것으로 예 상되는 환자군에 대한 무작위 대조군 연구는 없는 실정이다. Abiraterone 및 enzalutamide를 투약받는 docetaxel기반의 항암화학요법에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자들에서 circulating tumor cell의 androgen receptor splice variant 7 (AR‐V7) 양성인 환자군이 AR‐V7 음성인 환자군에 비해 방 사선학적 무재발 생존율과 전체 생존율이 낮은 것으로 보고되었다[8]. Docetaxel 기반의 항암화학요법 에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자에서 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide을 사용 한 환자군을 대상으로 한 국내의 후향적 연구에서는 비록 비전이성 및 호르몬 민감성 전립선암 환자들이 일부 포함되기는 했지만, 거세저항성 전립선암의 진단 당시 subcutaneous fat index (SFI) ≥55.3 cm2 /m2 였던 환자들이 SFI <55.3 cm2 /m2 였던 환자들에 비해 무재발 생존율 및 암특이 생존율이 높은 것으로 보고된 바 있어 abiraterone과 prednisolone 및 enzalutamide의 치료 반응을 예측할 수 있는 다 양한 예측인자 발굴의 가능성을 보고하였다[9]. 향후 각 약제 선택에 있어서 적정 환자군의 선별 및 각 약제의 sequencing에 대한 장기적 추적 관찰 이 포함된 잘 계획된 무작위 대조군 연구가 필요할 것으로 생각된다. ● 참고문헌 1. Mohler JL, Armstrong AJ, Bahnson RR, D’Amico AV, Davis BJ, Eastham JA, Enke CA, Farrington TA, Higano CS, Horwitz EM, et al. Prostate Cancer, Version 1.2016. J Natl Compr Canc Netw 2016;14(1):19-30. 2. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97. 3. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Logothetis CJ, Chi KN, Jones RJ, Staffurth JN, North S, Vogelzang NJ, Saad F, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92. 4. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147-54. 5. Zhao Y, Huang H, Chen C, et al. Efficacy and safety of different interventions in castration resistant prostate cancer progressing after docetaxel-based chemotherapy: Bayesian network analysis of randomized controlled trials. J Cancer 2018;9: 690-701. 6. Poorthuis MHF, Vernooij RWM, van Moorselaar RJA, et al. Second-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with progression after or under docetaxel: A systematic review of nine randomized controlled trials. Semin Oncol 2017;44:358-71. 7. Fang M, Nakazawa M, Antonarakis ES, et al. Efficacy of Abiraterone and Enzalutamide in Pre- and Postdocetaxel Castration-Resistant Prostate Cancer: A Trial-Level Meta-Analysis. Prostate Cancer 2017;2017: 8560827. doi: 10.1155/2017/8560827. 8. Okegawa T, Ninomiya N, Masuda K, et al. AR-V7 in circulating tumor cells cluster as a predictive biomarker of abiraterone acetate and enzalutamide treatment in castration-resistant prostate cancer patients. Prostate 2018; doi: 10.1002/pros.23501. 9. Lee JS, Lee HS, Ha JS, et al. Subcutaneous Fat Distribution Is a Prognostic Biomarker for Men with Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol 2018; doi: 10.1016/j.juro.2018.01.069.